nouvelles stratégies d’intervention dans les pecomes et tumeurs vasculaires pédiatriques

les cellules périvasculaires épithélioïdes (pec) sont un type cellulaire présent dans plusieurs tumeurs, comme les angiomyolipomes du rein, du foie et des testicules, la lymphangiomyomatose et les tumeurs à cellules claires du poumon. cette famille de tumeurs mésenchymateuses qui touchent plusieurs organes, est officiellement définie comme pecomes par la classification des tumeurs de l'organisation mondiale de la santé. l'origine de la pec est mystérieuse car ces cellules ne sont pas observées dans les tissus normaux. un obstacle à la recherche dans ce domaine a été le manque de modèles de souris développant des pecomes. le partenaire n°1 a réussi à générer un modèle murin qui reproduit fidèlement la formation de pecomes en créant une délétion chimérique inductible du gènetsc1 de la sclérose tubéreuse de bourneville (stb). cette approche a permis de révéler l’induction d’une surexpression de l'oncogène yap dans les pecomes chez l'homme, dans le modèle murin de la maladie et dans d'autres tumeurs vasculaires infantiles. le partenaire n°2 a montré l'efficacité remarquable du propranolol, antagoniste non spécifique des récepteurs bêta-adrénergique (bar) dans les hémangiomes infantiles graves (ih). la physiopathologie de l'ih et le mécanisme d'action du propranolol en aval des bar sont encore inconnus. des données récentes ont démontré que l'action de yap est sous le contrôle étroit des récepteurs couplés aux protéines g. sur la base de nos résultats préliminaires, nous supposons que : i) l'oncogène yap peut contribuer aux pecomes de la stb et aux pecomes non stb ainsi qu’à d’autres tumeurs et malformations vasculaires - ii) le propranolol pourrait agir par une inhibition de yap dans les pecomes et d’autres lésions vasculaires. les principaux objectifs de ce projet de recherche sont les suivants : - comprendre le mécanisme d'action du propranolol dans les pecomes et les autres lésions vasculaires pédiatriques. - evaluer l'efficacité du propranolol dans un modèle de souris pecome et en parallèle dans un essai clinique de preuve de concept dans les angiomyolipomes humains chez les patients stb. - sélectionner de nouvelles cibles possibles des bêtabloquants dans les tumeurs vasculaires liées aux pecomes en utilisant l'activation de l’oncogène yap comme marqueur moléculaire. nous pensons que notre projet peut apporter des éléments de réponse aux questions suivantes : - relations entre les voies mtor et hippo , yap. la constatation qu’au sein des pecomes tsc1 mutés l'expression de yap est majorée ouvre une possibilité pour comprendre la coordination entre ces deux grandes voies de signalisation contrôlant la taille des organes et la croissance des tissus. cet aspect aura un impact important sur la compréhension, au niveau fondamental, de la régulation de la croissance tumorale. - yap comme un nouveau marqueur moléculaire dans les pecomes de la stb et d'autres tumeurs vasculaires pédiatriques après criblage d'une collection de biopsies humaines en utilisant des puces tissulaires. cet aspect devrait aider à comprendre l'origine et les causes des pecomes et éventuellement d'autres tumeurs vasculaires pédiatriques. - l'action des bêtabloquants et d’autres traitements pharmacologiques via l'inhibition de yap dans les pecomes et d'autres tumeurs vasculaires pédiatriques. cette recherche aura un impact médical direct, comme le montre l'efficacité remarquable du propranolol dans les hémangiomes graves du nourrisson et d'autres tumeurs vasculaires pédiatriques.

perivascular epithelioid cells (pec) is a cell type commonly found in a variety of tumours including angiomyolipomas of the kidney, liver and testis, lymphangiomyomatosis and clear-cell sugar tumours of the lung. hence this family of mesenchymal tumours affecting multiple organs are now officially defined as pecomas by the world health organization classification of tumors. the origin of pecs is mysterious, as they are not observed in normal tissues. one obstacle to the research in this field has been the lack of mouse models developing pecomas. partner #1 succeeded in generating a mouse model that faithfully recapitulates pecoma formation by establishing the inducible chimeric deletion of the tuberous sclerosis complex 1 (tsc1) gene. this approach has been instrumental to reveal the sharp up-regulation of the oncogene yap in human pecomas, in mouse model of the disease and in other infantile vascular tumours. partner #2 revealed the striking efficacy of the beta adrenergic receptor (bar) antagonist propranolol against severe infantile hemangiomas (ih). the pathophysiology of ih and the mechanism of action of propranolol downstream of bar are still unknown. recent evidence demonstrated that the yap action is under the tight control of g protein coupled receptors. based on our preliminary results, we hypothesize that: i) the yap oncogene may contribute to pecomas in tsc and other pecomas, vascular tumors and malformations - ii) propranolol treatment may act by inhibiting yap activity in pecomas and selected vascular lesions. the main objectives of this research proposal are: - to understand the mechanism of action of propranolol in pecomas and related pediatric vascular lesions. - to assess the efficacy of propranolol in a relevant mouse model of pecoma and in parallel in a proof of concept clinical trial in human angiomyolipoma in tsc patients. - to select possible novel targets of betablockers in vascular tumours related to pecomas by using yap oncogene activation as a molecular marker. we think our project should shed light on the following issues: - crosstalk between the mtor and hippo, yap pathways. the finding that tsc1 deficient pecomas up-regulate yap expression opens the way to understand the coordination between these two major pathways controlling organ size and tissue growth. this aspect has an important impact on a basic question in growth signal transduction. - yap as a novel molecular marker in tsc pecomas and other pediatric vascular tumours after screening a variety of human biopsy collection using tissue microarrays. this aspect should help understanding the origin and causes of pecomas and possibly other pediatric vascular tumours. - action of betablockers and other pharmacological treatments via the inhibition of yap in pecomas and other pediatric vascular tumors. this research has direct medical impact, as it is prompted by the striking efficacy of propranolol in severe hemangiomas of infancy and other pediatric vascular tumors.