Appel à candidatures - recherche en cancérologie pédiatrique : allocations post-doctorales et aides à la mobilité internationale (éditions 2019 et 2020)

Cet appel à candidatures a pour objectifs de :

• Renforcer l’attractivité de la recherche en cancérologie pédiatrique pour de jeunes talents ;
• Faciliter la carrière de jeunes chercheurs dans la recherche en cancérologie pédiatrique ;
• Permettre aux personnels statutaires (chercheurs, médecins, ingénieurs, etc...) d’acquérir de nouvelles compétences pour le développement de projets de recherche en cancérologie pédiatrique.

Nombre de projets financés : 5
Nombre total d’équipes impliquées : 10 
Budget total : 482 820 €

Résumé des projets

Evaluation in vitro de l'immunothérapie de l'ostéosarcome à l'aide de lymphocytes CAR T spécifiques du GD2 O-acétylé 

Candidate : BAHRI Meriem

Laboratoire de départ : UMR Inserm 1232 - centre de recherche en cancérologie et immunologie de Nantes Angers

Laboratoire d'accueil : Service d'hématologie et oncologie pédiatrique - Hôpital universitaire de Münster, Allemagne

L’immunothérapie T CAR repose sur l’utilisation des lymphocytes T de patients modifiés génétiquement afin qu’ils expriment un récepteur chimérique à l’antigène ou CAR (de l’anglais chimeric antigen receptor). Grâce à ce récepteur, les lymphocytes T CAR sont en mesure de reconnaître les cellules tumorales avant de les  détruire.  
Il existe actuellement deux médicaments de thérapie innovante de lymphocytes T CAR disposant d’une autorisation de mise sur le marché en Europe qui s’adressent aux patients atteints de cancers hématologiques (leucémie aiguë lymphoblastique de type B réfractaire, en rechuteet lymphomes à grandes cellules B réfractaires, en rechute).
Dans le laboratoire nantais (CRCINA, UMR1232 Inserm - Université de Nantes),  nous avons identifié le ganglioside GD2 O-acétylé comme une cible candidate pour l’immunothérapie des cancers pédiatriques non hématologiques, comme celles du système nerveux central (gliomes, medulloblastomes) ou du système nerveux périphériques (neuroblastome). Le Pr. Rossig (Université de Muenster, Allemagne) développe l’immunothérapie T CAR dans le cadre des tumeurs osseuses (ostéosarcome et sarcome d’Ewing) de l’enfant et de l’adolescent.  Le projet de recherche développé au sein de son équipe est donc de préparer des lymphocytes T CAR spécifiques du GD2 O-actéylé, et de vérifier leur activité anti-tumorale contre des modèles cellulaires de tumeurs osseuses. 

Résultats

Ces travaux ont permis de découvrir un mécanisme de résistance tumorale à l’immunothérapie et de développer une stratégie permettant de combattre ce mécanisme de résistance afin d’en optimiser son efficacité chez les enfants. Ce mécanisme fait actuellement l’objet d’une demande de brevet et  d’un article soumis. 

Hétérogénéité des tumeurs néonatales/pédiatriques: une approche en cellule unique pour un traitement rationnel 

Candidate : GOUBET Anne-Gaëlle

Laboratoire de départ : U1015 - Immunologie des tumeurs et immunothérapies - Institut Gustave Roussy - Villejuif

Laboratoire d'accueil : Agence pour la science, la technologie et la recherche - Réseau d'immunologie de Singapour

Le neuroblastome est la tumeur la plus fréquente survenant au cours des cinq premières années de vie. Les métastases et le mauvais pronostic chez les enfants plus âgés opposés à une possible régression spontanée chez les plus jeunes, suscitent des travaux de recherches importants afin de comprendre les mécanismes de progression et de régression tumorale.
Notre travail vise à caractériser les acteurs immunitaires impliqués dans le développement du neuroblastome. Nous analysons la tumeur et le tissu sain environnant à l’aide de techniques innovantes étudiant les cellules une par une (« single cell » ou « cellule unique »). Ces techniques permettent de caractériser à l’échelle de chaque cellule analysée l’ADN, l’ARN et les protéines. Ces analyses permettront de comprendre les interactions entre les cellules de l’environnement tumoral, telles que les cellules immunitaires, avec les cellules tumorales. 

Résultats attendus 

En comparant les résultats selon l’âge du patient et le stade du neuroblastome, nos travaux devraient permettre de caractériser les cellules immunitaires présentes, leur dérégulation et d’aider au développement d’immunothérapies efficaces contre ces tumeurs malignes de l’enfant.

Conséquences cellulaires et moléculaires de la dégradation spécifique de la protéine oncogénique de fusion AML1-ETO dans les leucémies aiguës myéloïdes pédiatriques : un pré-requis à l’élaboration d’une thérapie ciblée dans cette pathologie

Candidate : GONZALES Fanny

Laboratoire de départ : UMR9020 CNRS - UMR1277 INSERM Lille

Laboratoire d'accueil : Laboratoire Stegmaier - Oncologie pédiatrique, Institut Dana-Farber - Etats-Unis

Chaque année, en France, 700 enfants ont un diagnostic de leucémie aiguë. Il en existe 2 types : les leucémies aiguës lymphoïdes (85% des cas) qui ont un excellent pronostic avec une survie globale de plus de 90% et les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), moins fréquentes, et de moins bon pronostic avec une survie de 60 à 70%. 
Dans les LAM, malgré des progrès considérables ces 20 dernières années, un enfant sur trois est encore victime de rechute. De plus, le traitement actuel repose sur une chimiothérapie intensive suivie d’une greffe de moelle impactant gravement la qualité de vie de ces enfants à court et long terme. Afin d'améliorer la prise en charge, des traitements novateurs sont nécessaires. Parmi les traitements innovants mis au point ces dernières années dans les LAM, un traitement a révolutionné la prise en charge des patients : il s’agit d’une molécule ciblant spécifiquement une protéine oncogénique.
En effet, dans les leucémies aiguës, des réarrangements chromosomiques surviennent dans les cellules cancéreuses aboutissant à une protéine anormale que l’on appelle « protéine oncogénique de fusion ». Ces protéines ont un rôle dans l’initiation de la maladie, mais également dans sa progression et parfois même dans la survenue des rechutes. 
Dans un sous-type de LAM, un médicament, dérivé de la vitamine A, cible précisément cette protéine, faisant passer la survie des patients de moins de 50% à plus de 90% avec une baisse considérable des effets secondaires.
Parmi ces protéines oncogéniques de fusion, la plus fréquente dans les LAM de l’enfant s’appelle AML1-ETO (15% des patients). Cette protéine résulte d’une fusion entre les chromosomes 8 et 21. Une partie du chromosome 8 contenant le gène ETO se fixe sur le chromosome 21 au niveau du gène AML1.
Ceci aboutit à la génération d’un gène de fusion entre les gènes AML-1 et ETO avec l’expression de la protéine anormale AML1-ETO. Cette protéine, exprimée par les cellules cancéreuses n’est plus capable de réguler les fonctions cellulaires.
Une piste thérapeutique intéressante serait de cibler et dégrader cette protéine anormale pour éradiquer les cellules cancéreuses. Avant cela, il est essentiel de connaître les effets cellulaires et moléculaires que la dégradation de cette protéine pourrait entraîner pour savoir s’il s’agit d’une cible thérapeutique pertinente.

Résultats attendus

Afin d’étudier les effets de la dégradation spécifique de la protéine oncogénique AML1-ETO, nous utiliserons une approche innovante le « dTAG system ». Cette technologie détourne le protéasome (structure permettant de détruire les protéines usagées de notre organisme) afin de détruire une protéine cible telle que AML1-ETO. 
Par cette technique, nous pourrons maîtriser la concentration d’AML1-ETO dans les cultures cellulaires (faible/forte). Ceci nous permettra d’étudier les fonctions cellulaires telles que la prolifération, l’invasion ou la migration en fonction de la concentration d’AML1-ETO. Nous espérons ainsi montrer que diminuer la concentration d’AML1-ETO diminue l’agressivité de ces cellules en culture. 
L’étape suivante sera de vérifier cette hypothèse chez l’animal. Pour cela, nous mimerons la LAM chez des souris en leur injectant les cellules des lignées précédemment obtenues puis nous les traiterons avec le dTAG afin de simuler un traitement ciblant spécifiquement AML1-ETO. Le suivi de la maladie chez les souris se fera par bioluminescence, technique non invasive garante du bien être animal. 
Enfin, l’utilisation de techniques moléculaires de nouvelle génération nous permettra de caractériser les modifications de l’ADN et de l’ARN. Ceci est indispensable pour déterminer si AML1-ETO est une bonne cible et anticiper les effets secondaires éventuels de la dégradation ciblée d’AML1-ETO.

La LAM pédiatrique est une maladie grave touchant une centaine d’enfants par an en France avec 1/3 de rechutes. Il est parfois possible de guérir les patients en rechute au prix d’un traitement lourd d’effets secondaires. 
Développer un traitement ciblé contre AML1-ETO, protéine oncogénique la plus fréquente dans les LAM de l’enfant, permettrait d’améliorer la survie et la qualité de vie.
Le développement de thérapies ciblées est très coûteux tant sur le plan financier qu’humain ; ce travail préliminaire est donc essentiel pour s’assurer qu’AML1-ETO constituerait une bonne cible.

Étude du système ubiquitine-protéasome dans la tumorigenèse des médulloblastomes

Candidate : BERNARDI Flavia

Laboratoire de départ : Transduction du signal dans le développement et la tumorigenèse - Département de médecine moléculaire, Université Sapienza, Rome - Italie

Laboratoire d'accueil : UMR3347 / U1021 - Institut Curie - Paris

Le médulloblastome, ou cancer du cervelet, est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez l’enfant. Celle-ci représente 30% des tumeurs cérébrales de l’enfant et moins de 1% de celles de l’adulte. Malgré l’évolution des traitements, un tiers des patients sont incurables et les patients en rémission souffrent de séquelles neurologiques importantes. Il est donc indispensable d’approfondir la recherche sur le médulloblastome afin de développer des traitements plus adaptés et moins invasifs. 
Notre travail s’inscrit dans une collaboration internationale qui, en utilisant des nouvelles approches technologiques, vise à décrire des nouveaux mécanismes qui pourraient donner lieu à des stratégies thérapeutiques.

Résultats attendus

Nos résultats préliminaires montrent qu’un réseau de protéines pourrait contrôler l’expression d’une protéine importante dans la formation du sous-groupe le plus agressive en clinique. Dans ce contexte, notre projet de recherche consiste en la validation de ce mécanisme moléculaire qui pourrait apporter des nouvelles stratégies thérapeutiques pour ce cancer de l’enfant.

Nouvelles approches de modélisation de l'épendymome

Candidat : FUJIMOTO Kenji

Laboratoire de départ : Division de la recherche translationnelle sur les tumeurs 
cérébrales, Institut de recherche du Centre national du cancer, Tokyo -  Japon

Laboratoire d'accueil : INSERM U981 - Institut Gustave Roussy -Paris

Les épendymomes sont parmi les cancers les plus graves survenant chez l’enfant. La chirurgie et la radiothérapie restent les seuls traitements efficaces. De nouveaux traitements médicamenteux doivent être développés mais la biologie de ces tumeurs reste mal connue malgré tous les efforts de séquençages de nouvelle génération réalisés pour mieux connaître leur génomique. En particulier, nous n’avons découvert ni de cible thérapeutique, ni de syndrome de prédisposition par ces approches. Les modèles précliniques d’épendymomes sont peu nombreux et ceci limite considérablement l’exploration de leur biologie et le développement de nouvelles thérapeutiques. Dans ce contexte, de meilleurs modèles précliniques d’épendymomes sont requis pour étudier ces aspects plus efficacement. 

Par conséquent, notre premier objectif sera de développer des modèles précliniques cellulaires et animaux à partir de la tumeur des patients. Nous avons pu commencer à générer différents types de modèles : des cultures d’épendymome en 3D appelées tumoroïdes, des co-cultures de cellules d’épendymome greffées dans des organoïdes de cerveaux (ces structures sont développées en différenciant des cellules souches pluripotentes dans des conditions de cultures spécifiques et temporellement définies et contiennent tous les types cellulaires d’un cerveau en développement) et des épendymomes humains greffés dans le cerveau de souris immunodéficientes après marquage par des gènes de protéines fluorescentes ou bioluminescentes pour permettre leur traçabilité in vivo. De plus, une partie importante du projet consistera à définir de nouvelles conditions de culture pour permettre la croissance des cellules d’épendymomes sous forme de cellules adhérentes, ce qui jusqu’ici a été extrèmement compliqué. Nous essayerons entre autre de découvrir la meilleure combinaison de facteurs de croissance en les faisant surexprimer dans les cellules tumorales après infection par pool de virus. 
Dans la deuxième partie du projet, nous essayerons d’identifier de nouvelles vulnérabilités dans les cellules tumorales par des cribles d’extinction génique. Brièvement, les cellules tumorales sont modifiées grâce à un pool de lentivirus produisant chacun un acide nucléique interférent qui bloque l’expression d’un gène donné. A la fin de l’expérience, l’ADN des cellules qui restent est séquencé pour identifier quels lentivirus sont encore présents, ceux qui manquent sont ceux qui ont tué les cellules qu’ils ont infectées en supprimant l’expression d’un gène essentiel pour la survie des cellules tumorales. Nous avons déjà appliqué cette technique pour découvrir de nouvelles vulnérabilités dans les gliomes infiltrants du tronc. 

Résultats attendus

Durant la conduite de ce projet ambitieux, nous espérons pouvoir générer plusieurs nouveaux modèles d’épendymome incluant des cultures in vitro qui pourront être utilisés pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques par crible d’extinction génique, pour cribler des nouvelles drogues et les valider dans des modèles animaux. La comparaison avec les modèles murins transgéniques développés au Japon permettra d’approfondir notre connaissance de la biologie de cette maladie, de réaliser des études précliniques plus complètes et d’informer les nouveaux essais cliniques que nous espérons élaborer dans ces maladies.

Appel à candidatures - accélérer la recherche fondamentale et translationnelle en cancérologie pédiatrique : aide à la mutualisation, à la structuration et au partage des données de recherche 

Cet appel à candidatures a pour objectif d’enclencher une dynamique pour la mise en œuvre du partage des données en cancérologie pédiatrique, en rassemblant les différentes communautés de chercheurs et de cliniciens pour former des fédérations d’envergure nationale, autour d’une pathologie ou d’un groupe de pathologies d’intérêt. Les équipes de chaque fédération doivent s’appuyer sur la mutualisation de données disponibles localement et dont le partage nécessite un travail de structuration préalable. Chaque fédération doit notamment :    

• Recenser les données disponibles répondant aux besoins des chercheurs ; 
• Proposer une solution technique permettant de rendre le partage de ces données effectif au sein de la fédération et son accessibilité à la recherche ;
• Définir une gouvernance pour la mutualisation, le partage et l’utilisation de ces données ;
• Répondre à une question de recherche fondamentale et/ou translationnelle académique en s’appuyant sur la mutualisation, la structuration et le partage préalables de données

Nombre de projets financés : 4
Nombre total d’équipes impliquées : 4 fédérations incluant 55 équipes
Budget total : 3 613 500 €

Résumé des projets

Base de données française clinico-biologico-génomique et radiomique des Ostéosarcomes

Candidate : GASPAR Nathalie

Laboratoire : Institut Gustave Roussy - VILLEJUIF

L’ostéosarcome (OTS) est rare mais il représente le cancer osseux le plus commun des adolescents. Cette maladie est souvent mortelle chez les patients avec une maladie métastatique ou lorsque la première ligne de traitement a été un échec. Depuis 40 ans aucun des nouveaux traitements testés n’a augmenté l’espérance de vie de ces patients. Pour changer cette situation, il est nécessaire de mieux comprendre comment la tumeur résiste aux traitements et/ou progresse vers une maladie métastatique. Les cellules cancéreuses de l’OTS ont un profil génétique complexe qui leur procure la capacité à s’adapter à leur environnement. Cette propriété particulière complique le travail des chercheurs qui tentent d’identifier les cellules cancéreuses responsables de la résistance aux traitements et de la progression vers la maladie métastatique.
Afin que toutes les équipes nationales et internationales qui travaillent sur l’OTS puissent bénéficier de l’ensemble des efforts entrepris dans le cadre d’essais thérapeutiques français, nous proposons de mutualiser et d’harmoniser les données produites dans ces essais et de les colliger dans une base de données et un portail national, accessible en ligne.
Grâce à l’expérience acquise avec la base de données et le portail web de l’essai OS2006, nous proposons de réunir les données de multiples essais recueillies au diagnostic et à la rechute, dans un espace commun qui garantit la qualité et la sécurité des données innovantes cliniques, génomiques, biologiques et d’imagerie. 
Ces données après anonymisation/harmonisation seront accessibles à travers une série de portails web réuni dans un écosystème hébergé sur des serveurs de la fédération. Ces portails seront accessibles selon des niveaux de sécurité progressifs en fonction des données demandées par les chercheurs pour limiter la dissémination de données sensibles, tout en garantissant l’accès au plus grand nombre. Le niveau public qui sera accessible à tous permettra de faire connaître la base et d’émuler les demandes de groupes de recherche intéressés.

Résultats attendus

Création d’une base de données nationale unique, regroupant des données pertinentes, innovantes et harmonisées accessibles à tous les chercheurs permettant : 

• Validation/corrélation des découvertes précliniques avec des données humaines ; 
• Planification des études précliniques avec des modèles d’OTS caractérisés ;
• Proposition d’un suivi clinique adapté et de nouvelles thérapeutiques « sur mesure » en fonction des caractéristiques spécifiques observées dans l’objectif d’améliorer la survie des patients

DOREMy : Base de DOnnées cliniques et biologiques harmonisées pour une REcherche intégrée à la prise en charge des leucémies aiguës Myéloïdes pédiatriques

Candidat : PETIT Arnaud

Laboratoire : Université Pierre et Marie Curie Paris 6 Site Pitié-PARIS / Groupe Hospitalier Armand Trousseau - Sorbonne Université - PARIS

Les leucémies aigües myéloïdes (LAM) de l’enfant et de l’adolescent sont des maladies rares dont le taux de rechute demeure élevé (45%) et le pronostic défavorable (<70%) malgré les avancées thérapeutiques. Afin de mieux comprendre le fonctionnement de ces maladies, le réseau CONECT AML ( www.conect-aml.fr) regroupant 12 équipes de recherche en France a été créé en 2017. Les différents projets comprennent notamment des analyses génétiques extensives permettant d’identifier de nouveaux gènes de prédisposition aux LAM pédiatriques et de nouvelles anomalies des cellules leucémiques dont le pronostic dépend fortement. Des modèles animaux et cellulaires sont également développés. Enfin, un panel de médicaments couramment utilisés ou nouvellement développés dans les LAM est testé sur les cellules leucémiques des patients inclus. Ces données innovantes sont actuellement stockées localement par les différentes équipes et nécessitent une mise en commun et une association aux données cliniques.
Notre projet consiste donc à mutualiser les données de recherche du réseau CONECT AML et les données clinico-biologiques issues du soin. Ces données seront adaptées aux formats des bases de données nationales en oncologie et à celui de la base de données internationale des LAM pédiatriques, PedAL, en cours de création, afin d’étendre le champ de nos collaborations. Les échantillons conservés à l’hôpital Trousseau seront associés à cette base et mise à disposition pour de futurs travaux de recherche.

Résultats attendus

La rareté des LAM pédiatriques ayant permis de décrire uniquement les anomalies génétiques les plus fréquentes, une mutualisation des données permettra de mieux caractériser des sous-groupes de patients rares et d’établir un profil de réponse aux traitements, ce qui permettra d’adapter le traitement de futurs patients afin de diminuer le taux de rechutes et d’améliorer le pronostic des LAM pédiatriques.

SHARE-4KIDS : vers un entrepôt national de données multi-omiques en cancérologie pédiatrique

Candidate : CASTETS Marie

Laboratoire : CNRS UMR5286 - INSERM UMR1052 - LYON

L’amélioration des traitements des cancers pédiatriques passe par la compréhension de leurs bases moléculaires. Pour ce faire, l’utilisation des données –omiques est un enjeu clé. Même s’ils causent 80 000 décès/an à travers le monde, les cancers pédiatriques sont à considérer comme des maladies rares à l’échelle de la recherche. La mutualisation et le partage des données doivent donc être repensés et organisés à l’échelle de l’ensemble de la communauté scientifique, pour booster la recherche.
Notre objectif est d’établir le prototype d’un futur entrepôt de données national, destiné à rassembler, centraliser et mettre à disposition des chercheurs et des cliniciens l’ensemble des données –omiques disponibles sur tous les cancers de l’enfant, ainsi que les données cliniques associées. Notre étude se concentrera dans un premier temps sur 7 cancers. Nous réaliserons un inventaire exhaustif des données existantes, dans les bases publiques ou chez les équipes participantes, de manière à les centraliser dans une base unique. Nous nous focaliserons essentiellement sur les données moléculaires –omiques, priorité des équipes de recherche fondamentale, mais notre base de données sera structurée de manière à pouvoir stocker des images. Nous générerons également des données multi-omiques pour démontrer l’efficacité d’un partage en temps réel à l’échelle nationale sur la résolution de questions complexes et cruciales, telles que la résistance aux traitements. Le partage de ces données sera assuré par un système de gouvernance pluriel, intégrant des chercheurs, des cliniciens, des experts internationaux et des représentants d’associations.

Résultats attendus

Nous montrerons comment ce dispositif répond aux besoins des chercheurs pour élucider notamment la question de la résistance aux traitements, et peut être utile aux cliniciens dans le cadre d’approches de médecine personnalisée. Ce projet s’inscrit dans la droite ligne d’initiatives internationales, telles que le Kids First Data Resource Center.

Données de cancers pédiatriques du foie pour combattre la résistance au traitement (PeLiCan.Resist)

Candidate : ZUCMAN-ROSSI Jessica

Laboratoire : INSERM U674-PARIS / Université René Descartes Paris 5 - PARIS

Les tumeurs du foie représentent 1% des tumeurs de l'enfant. Malgré des traitements combinant chimiothérapie et chirurgie, des résistances peuvent survenir et près d'un enfant sur quatre ne peut être sauvé. Ces tumeurs étant rares, il est difficile d'étudier un grand nombre de cas pour repérer des caractéristiques communes liées à la réponse aux traitements.
Le projet vise à construire une base de données des tumeurs du foie de l'enfant intégrant des informations multidisciplinaires pour faciliter la compréhension de la résistance aux traitements et identifier de nouveaux traitements.
La base inclura les données de 300 enfants déjà traités pour des tumeurs du foie ayant différentes données déjà disponibles ou en cours d'obtention : données cliniques et biologiques, lames histologiques (tissu tumoral observé au microscope), différentes données moléculaires de la tumeur telles que les mutations et la méthylation (marque épigénétique) de l'ADN, et imagerie radiologique avant/après chimiothérapie. La base intègrera également les données de 2 types de modèles pour étudier la réponse à de potentiels traitements, des lignées cellulaires issues de tumeurs et des xénogreffes (greffe d'une tumeur humaine sur une souris). Nous nous appuierons sur la structure d'une base de données déjà utilisée pour des tumeurs du foie adulte, et la base sera enrichie pour permettre la traçabilité des échantillons ou la comparaison des données entre les différents patients. La base pourra inclure de nouveaux patients et faciliter leur suivi par les médecins de différentes spécialités.    

Résultats attendus

L'intégration de toutes ces données multidisciplinaires doit nous permettre d'identifier des marqueurs prédictifs de la résistance à la chimiothérapie (facteurs cliniques, biologiques, histologiques, moléculaires ou encore d'imagerie). Pour identifier les causes et les conséquences de ces caractéristiques associées à la résistance, nous utiliserons des lignées cellulaires tumorales et des xénogreffes afin d'identifier de nouveaux traitements pour contourner ces résistances.

Appel à candidatures - origines et causes des cancers pédiatriques (PEDIAC édition 2020)

Cet appel à candidatures a pour objectif de fédérer au sein d’un consortium des chercheurs provenant de disciplines différentes et disposant de compétences complémentaires autour de la thématique des causes et des origines des cancers pédiatriques. Ce consortium doit créer un programme de recherche ambitieux, d’une durée de 4 ans, explorant de nouvelles pistes sur la question des causes des cancers de l’enfant. 

Nombre de programme financés : 1 programme incluant 4 workpackages
Nombre total d’équipes impliquées : 11 équipes
Budget total : 3 700 000 €

Résumé du programme de recherche PEDIAC 2020

Liste des 11 candidats/équipes sélectionnés pour former le consortium :

MERCHER Thomas - INSERM U1170 - VILLEJUIF

POUPONNOT Celio - CNRS UMR3347 - INSERM U1021 - ORSAY

HERCEG Zdenko - Centre International de Recherche sur le Cancer - LYON

AYRAULT Olivier - Institut Curie - Centre Universitaire d'Orsay - ORSAY

ASNAFI Vahid - Hôpital Necker- Enfants malades - PARIS

LATOUR Sylvain - Institut des maladies génétiques Imagine - PARIS

JANOUEIX-LEROSEY Isabelle - INSERM U830 - PARIS

BLAY Jean-Yves - Centre Léon Bérard - LYON

SCHUZ Joachim - Centre International de Recherche sur le Cancer - LYON

CLAVEL Jacqueline - INSERM UMR 1153 - PARIS

DE VATHAIRE Forent - INSERM U1018 - CESP - VILLEJUIF

Les données actuelles indiquent que 2200 enfants et adolescents de 0 à 17 ans sont touchés par le cancer chaque année en France. Malgré les progrès scientifiques et médicaux des dernières années qui ont permis d'atteindre un taux de survie moyen de 80 % chez ces enfants et adolescents globalement, il existe une grande disparité dans la réponse aux traitements des différentes formes de cancer et plusieurs entités restent associées à un pronostic sombre. Ainsi, les cancers restent la principale cause de décès par maladie chez les enfants de plus d'un an. De plus, la plupart des enfants guéris de leur cancer souffrent d'effets secondaires délétères liés à la maladie et aux traitements reçus. Par conséquent, une meilleure compréhension des causes évitables et des mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent le développement des cancers pédiatriques est nécessaire pour réduire l'impact des cancers pendant l'enfance.
Le programme PEDIAC réunit onze équipes de recherche fondamentale travaillant dans plusieurs instituts de recherche et centres nationaux de lutte contre le cancer et dont les thématiques de recherche couvrent un vaste domaine de recherche, notamment l'épidémiologie, l'immunologie, la modélisation physiologique, les analyses génétiques et la biologie moléculaire des cellules tumorales pédiatriques. 
Ce consortium est issu d’un appel à candidatures et développera un programme de recherche pluridisciplinaire de 4 ans prenant en considération les causes des cancers pédiatriques d'un niveau environnemental jusqu'à un niveau moléculaire et ce sur différentes entités de cancers pédiatriques. 
L'objectif général du programme PEDIAC est de comprendre les causes et les origines du développement des cancers agressifs à des âges spécifiques au cours de l'enfance. Des études épidémiologiques et génétiques indiquent déjà que ces spécificités peuvent résulter d'expositions à des facteurs de risque environnementaux et de prédispositions génétiques. De plus, des analyses expérimentales récentes indiquent que certaines périodes pré ou post-natales, ainsi que certains types de cellules, sont particulièrement sensibles à la transformation tumorale par les altérations génétiques observées dans les cancers pédiatriques. Cependant, tous les facteurs environnementaux et de prédisposition ne sont pas connus et la connaissance précise des bases moléculaires sous-jacentes à la sensibilité particulière de certaines cellules fait généralement défaut.

Le projet PEDIAC a pour objectifs spécifiques : 

1. Identifier des facteurs de risque environnementaux et génétiques, notamment immunitaires, susceptibles d'augmenter le risque de cancer chez l'enfant ; 
2. Comprendre comment les modifications des propriétés des cellules au cours des périodes pré et post-natales influent sur leur sensibilité aux altérations génétiques fréquemment observées dans les cancers pédiatriques ;
3. Développer de nouveaux modèles reproduisant plus fidèlement les tumeurs pédiatriques et qui permettront d'étudier la manière dont les cellules cancéreuses interagissent avec les cellules environnantes.

Ces études visent à identifier des facteurs de risque dont la prise en compte permettrait de prévenir le développement de cancer chez les enfants et de nouveaux marqueurs de la prédisposition génétique au cancer. La comparaison de tumeurs de patients avec des modèles reproduisant plus fidèlement la situation rencontrée chez les patients permettra d'identifier des mécanismes moléculaires précis actifs spécifiquement au sein des cellules tumorales pédiatriques. Ensemble, une meilleure connaissance de ces facteurs fournira des outils permettant de mieux prévenir le développement du cancer ou de diagnostiquer et de développer de nouvelles approches thérapeutiques plus ciblées et plus efficaces. 
Au cours du programme, nous communiquerons régulièrement avec différents groupes de travail sur les cancers pédiatriques et présenterons les résultats des études lors de réunions scientifiques et publiques.

Appel à projets « high risk - high gain » de recherche en cancérologie pédiatrique (édition 2020)

Cet appel à projets a pour but de soutenir des projets de recherche très innovants permettant d’ouvrir de nouvelles pistes originales et de produire des avancées concrètes en cancérologie pédiatrique. Il s’agit de financer des projets de recherche originaux et audacieux, conceptuellement nouveaux et risqués, considérés comme « High Risk-High Gain », qui ne pourraient pas être financés dans le cadre des appels à projets traditionnellement existants. La philosophie de cet appel à projets se reflète, en partie, à travers les questions suivantes : si la prise de risque s’avère payante, les résultats seront-t-ils importants et dans quelle(s) mesure(s) ces résultats seront-ils susceptibles de « changer la donne » en cancérologie pédiatrique ?

Nombre de projets financés : 6 projets
Nombre total d’équipes impliquées : 17 équipes
Budget total : 900 000 €

Mécanismes épigénétiques à l’origine de la leucémie infantile : de la naissance au diagnostic

Candidat : GHANTOUS Akram

Laboratoire : Equipe épigénétique - Centre International de Recherche sur le Cancer - LYON

Le cancer infantile (CI) est la première raison de décès dû à une maladie chez les enfants mais ses causes sont peu connues. Etant donné la rareté du CI, il est important d’associer les données de nombreux pays et de les collecter à plusieurs périodes critiques de la vie de l’enfant afin de dévoiler l’origine du CI. Ce projet rassemble des données détaillées et des échantillons biologiques uniques provenant de grands consortiums internationaux portant sur le CI et plus particulièrement sur la forme la plus fréquente qu’est la leucémie infantile.

Résultats attendus

Grâce à des technologies de pointe, nous établirons une carte moléculaire du génome des patients de la naissance au diagnostic afin d'identifier des biomarqueurs du cancer détectables dans le sang dès la naissance. Cela nous permettra également de découvrir les gènes moteurs sous-jacents aux causes de la leucémie infantile et qui affectent les résultats cliniques tels que la survie et le risque de récidive. Ce travail propose une nouvelle approche permettant de retracer les origines précoces du CI, qui pourraient débuter au cours de la grossesse, et offre des biomarqueurs prometteurs pour une détection précoce du CI plusieurs années avant le diagnostic ainsi que des événements moléculaires conducteurs pouvant être utilisés pour des thérapies ciblées.

Indentification des cellules d'origine des tumeurs rhabdoïdes par génotypage de cellules uniques et cultures de tissus embryonnaires ex vivo

Candidate : BOURDEAUT Franck

Laboratoire : INSERM U830 - Institut Curie - PARIS

Les tumeurs rhabdoïdes sont des cancers rares et agressifs du nourrisson et de l'enfant jeune. Plusieurs arguments à la fois cliniques et expérimentaux suggèrent que ces tumeurs ont pour origine des cellules embryonnaires très précoces, rendues anormales lors du développement par la perte de fonction d'un seul gène, SMARCB1. Des avancées dans la connaissance de ces maladies ont montré que les tumeurs rhabdoïdes sont en réalité plusieurs maladies un peu distinctes, probablement différentes en raison de leur origine embryonnaire différente. Cependant, à ce jour, la source cellulaire de ces cancers n'est pas bien identifiée. Notre projet consiste à tirer parti de l'excellente pertinence des modèles murins de tumeurs rhabdoïdes développés dans notre laboratoire pour répondre à cette question par deux approches risquées et innovantes : 

1. du "single-cell genotyping", qui consiste à retracer, à partir des petites variations génétiques accumulées à chaque division cellulaire, la phylogénèse des cellules environnant la tumeur et des cellules contenues dans la tumeur
2. de la culture de tissu intracranien "ex vivo", pour déceler et décrire, par analyse de l'expression des gènes au niveau unicellaire, l'histoire naturelle des tumeurs rhabdoïdes à partir de tissus embryonnaires de la période périnatale, maintenus en culture pour en simplifier la description et le suivi évolutif. 

Résultats attendus

Ces approches devraient nous permettre d'apporter des éléments plus robustes que ceux existant actuellement concernant les cellules d'origine des tumeurs rhabdoïdes et ouvrir la voie vers la recherche de leurs vulnérabilités essentielles, au stade le plus précoce de leur développement.

Les organoïdes, des outils décisifs pour identifier les dialogues entre le contexte cellulaire et l'exposome durant l'initiation et la progression tumorale ? Preuve de concept sur les rhabdomyosarcomes

Candidate : BROUTIER Laura

Laboratoire : CNRS UMR5286 - INSERM UMR1052 - Centre Léon Bérard - LYON

Les rhabdomyosarcomes (RMS) constituent un groupe de tumeurs présentant des caractéristiques de cellules musculaires. Ces cancers sont l’une des principales formes de sarcomes chez les enfants et les adolescents. Grâce aux traitements actuels, on parvient actuellement à soigner 70% des jeunes atteints par un RMS. Seuls 20% des patients pourront être guéris si la maladie est métastatique. Il est donc urgent de mieux comprendre les bases moléculaires des RMS, pour proposer de nouvelles thérapies, plus efficaces et moins toxiques.
Les enfants et les adolescents se trouvent dans une phase particulière de la vie, puisque leur organisme est en plein développement : les cellules se multiplient, les tissus se construisent et grandissent. On pense que, sous l’effet de facteurs internes, génétiques par exemple, ou externes, c’est à dire liés à l’environnement, certaines de ces étapes de développement pourraient dérailler, et conduire à l’apparition de cancers. Définir la cellule à partir de laquelle des étapes du développement pourraient devenir anormales, et permettre l’apparition de cancers, est essentiel pour cibler plus efficacement les cellules tumorales à l’aide de thérapies adaptées.
Au cours du développement, on trouve une population de cellules particulières appelées crêtes neurales (CCN), qui est capable de se multiplier et de migrer pour donner de nombreux tissus différents dans le corps. Nous pensons que les RMS pourraient en partie dériver de la transformation de ces CCN en cellules tumorales, ou que les programmes qui permettent aux CCN de proliférer et de se déplacer pourraient être utilisés par les cellules tumorales.

Résultats attendus

En étudiant la signature moléculaire des RMS à différentes échelles et en la comparant à celle des CCN, nous identifierons les programmes développementaux qui sont potentiellement impliqués dans la naissance et la propagation de la tumeur. A l’aide d’organoïdes, des modèles innovants reproduisant fidèlement les tumeurs in vitro, nous chercherons à définir quels programmes sont effectivement impliqués dans la survenue de RMS, en étudiant les facteurs génétiques mais également l’impact de pesticides.

Fonction et activité du facteur de transcription SPI1/PU.1 dans la leucémie myélo-monocytaire juvénile

Candidat : BERNARD Olivier

Laboratoire : INSERM U1170 - VILLEJUIF

La leucémie myélomonocytique juvénile (LMMJ) est une maladie pédiatrique agressive caractérisée par une expansion excessive d'un type spécifique de globules blancs appelés monocytes. La greffe de cellules souches hématopoïétiques est la seule thérapie curative, avec un taux de survie à long terme de seulement 52 %. Son diagnostic peut être difficile, en raison de la grande hétérogénéité de la présentation clinique. Au niveau moléculaire, la LMMJ est due à des mutations somatiques ou constitutives qui déclenchent toutes une voie de signalisation intracellulaire donnée, normalement activée par les protéines de la famille RAS. Comment l'activation de cette cascade de signalisation RAS entraine spécifiquement l'expansion des monocytes qui peuvent alors envahir les organes et menacer la vie des patients n'est pas bien connu. Pour améliorer la prise en charge des patients et développer de nouvelles stratégies de traitement, il est indispensable de mieux caractériser les mécanismes qui sous-tendent le développement des LMMJ. L'objectif général de ce projet est d'étudier le rôle des régulateurs transcriptionnels de la famille ETS dans ce processus. Nous allons modéliser la LMMJ et étudier l'impact sur le comportement des progéniteurs hématopoïétiques. Nous utiliserons des technologies de pointe à haut débit pour cartographier les réseaux de régulation dynamiques au niveau des cellules et de la chromatine. Les résultats seront validés dans des échantillons primaires de LMMJ.

Résultats attendus

Nos résultats fourniront des indices pour le développement de thérapies ciblées combinées dans le LMMJ et une meilleure compréhension du rôle de l'activation de la voie RAS dans d'autres cancers humains.

Stratégie de prévention des cancers du CMMRD (constitutional mismatch repair deficiency) par Immunothérapie (Immune Checkpoint Inhibiteurs) : une étude préclinique chez l’animal

Candidat : BIELLE Franck

Laboratoire : Département de Neuro-pathologie - Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière - PARIS

Le syndrome CMMRD prédispose à la survenue de plusieurs cancers chez un même enfant. Le traitement de ces cancers peut être difficile du fait de la survenue d’un deuxième cancer chez un enfant ayant déjà subi un premier cancer ou du fait de la résistance aux traitements de certains types de cancers, notamment les tumeurs cérébrales. Notre projet apporte une nouvelle stratégie basée sur la prévention : nous testerons un traitement qui augmente la surveillance du système immunitaire contre les cellules tumorales pour empêcher l’apparition de cancers. Nous utilisons pour cela des modèles de cancers CMMRD où le gène muté est le même que celui muté chez les patients atteints de CMMRD.

Résultats attendus

La perspective du projet est de confirmer l’efficacité de cette nouvelle stratégie pour l’appliquer, nous l’espérons, aux enfants atteints de CMMRD et révolutionner leur prise en charge.

Étude de la progression du glioblastome en combinant des modèles organoïdes cérébraux avec la transcriptomique spatiale

Candidate : MENDOZA PARRA Marco Antonio

Laboratoire : CEA - Institut de Génomique - Genoscope - EVRY

Le gliome pédiatrique de haut grade (HGG) est une maladie dévastatrice qui représente environ 15% des tumeurs cérébrales. Récemment, le séquençage de l’ADN des cellules tumorales a révélé que la variante d’histone H3.3 est fréquemment mutée dans les HGG pédiatriques, avec jusqu'à 80% de gliomes du tronc cérébral (DIPG) porteurs de la mutation K27M et 36% de gliomes sus-tentoriel et thalamiques porteurs de mutations K27M ou G34R/V. Ce fut la première démonstration de mutations d’histones pouvant être à l’origine d’une maladie. Toutefois, les aspects mécanistiques et fonctionnels de ces mutations H3.3 sont largement incompris.

Résultats attendus

Le projet vise à utiliser des modèles de culture cellulaire en 3 dimensions (organoïdes) afin de reconstituer les étapes charnières du gliome pédiatrique associé aux mutations dans l’histone 3.3. Leur analyse au niveau moléculaire sera réalisée par des méthodes génomiques récentes capables de décortiquer la complexité tissulaire.

Bilan des appels a projets / candidatures dédies à la recherche en cancérologie pédiatrique publiés en 2019 et 2020

Dans le cadre du crédit annuel de 5 millions d’euros supplémentaires alloué à la recherche en onco-pédiatrie, l’Institut national du cancer a mis en place en accord avec la Task Force pédiatrie :

• 2 appels à candidatures en 2019,
• 2 appels à candidatures et 1 appel à projets en 2020.

Ces appels à projets / candidatures ont permis de :

• fédérer des équipes au sein d’un consortium et de plusieurs fédérations, 
• enclencher une dynamique pour la structuration et le partage de données à l’échelle nationale,
• financer un programme de recherche dédié à l’étude de l’origine et des causes des cancers pédiatriques,
• mettre en place des collaborations inédites,
• favoriser le développement de projets internationaux,
• définir des questions de recherche non-explorées,
• financer des projets très innovants.