développement d’un schéma bayesien pour les essais randomisés de sélection de drogues en hémato-cancérologie

depuis longtemps, des schémas adaptatifs ont été proposés pour la conduite chez des malades ayant une pathologie hémato-cancérologique d’essais thérapeutiques de phase précoce. en effet, en cancérologie, les schémas adaptatifs sont la règle des essais cliniques de recherche de dose de phase i. ainsi, même dans le schéma standard dit ‘3+3’, l’attribution de la dose à chaque nouvelle cohorte de patients inclus est basée sur les réponses en termes de toxicité dose-limitante observées chez les 3 précédents patients de l’essai. plus récemment, des schémas adaptatifs ont été proposés pour les essais cliniques de phase ii, la plupart du temps en permettant – à partir des résultats d’analyses intermédiaires de l’essai – une augmentation de la taille de l'échantillon planifiée initialement. cependant, dans les premières phases de développement des médicaments, il y a souvent une imprécision de la communauté médicale quant au traitement le plus prometteur lorsque plusieurs traitements potentiellement actifs sont en cours de développement. c’est notamment le cas en cancérologie, du fait de l’essor des thérapeutiques ciblées, où il apparait souhaitable, en raison de la longueur (et des coûts) de leur évaluation habituelle, de pouvoir disposer de schémas innovants permettant leur évaluation comparative rapide et à moindre coût. dans cet objectif, des essais dits « de sélection de médicaments », dans lesquels plusieurs traitements actifs sont comparés à un même contrôle, sont apparus comme une alternative intéressante à la réalisation en parallèle ou séquentielle de plusieurs essais comparatifs à 2 bras. ces essais dits « multi-bras multi-étapes » (multi-arm multi-stage, mams) permettent plus rapidement, et donc à moindre coût, l’évaluation de plusieurs nouveaux traitements – ou associations nouvelles au traitement usuel, par exemple de différentes thérapeutiques ciblées – par rapport à une même stratégie thérapeutique de référence. notre hypothèse est qu’une procédure de randomisation adaptative, qui actualise pour les inclus de l’essai les probabilités d’attribution des traitements comparés en les adaptant aux données recueillies en cours d’essai, pourrait concilier les objectifs éthique et statistique de ces évaluations. nous avons précédemment développé une approche hybride bayesienne et fréquentiste de randomisation adaptative pour les essais randomisés à 2 bras parallèles sur un critère censuré à droite. nous souhaitons étendre cette approche adaptative au contexte des essais mams en cancérologie. objectifs nous souhaitons développer un schéma séquentiel avec randomisation adaptative pour les essais de sélection de médicaments en cancérologie, dans lesquels plus d'un nouveau médicament expérimental est en cours d’évaluation comparativement à un traitement standard, sur un critère de jugement binaire – les plus couramment utilisés dans les essais de phase précoce en cancérologie. les objectifs sont doubles : ne pas exposer les patients à des bras de traitements inefficaces (ou trop toxiques) (éthique), tout en permettant la validité interne de l’inférence et l’absence de biais (statistique). méthodes en premier lieu, la fréquence de répartition optimale dans chaque bras de traitement relativement au groupe contrôle, sera calculée analytiquement. nous développerons parallèlement un schéma séquentiel bayesien avec règles d'arrêt appropriées en termes d’efficacité et de toxicité : à partir de l’estimation bayesienne a posteriori de la probabilité d'efficacité dans chaque bras de traitement, nous proposons d’actualiser, lors d’analyses intermédiaires, les ratios optimaux de répartition des malades entre les bras de traitement. des règles d’arrêt des inclusions seront également proposées à partir de la modélisation de la probabilité d’efficacité et de la probabilité de toxicité dose-limitante dans chaque bras. une étude de simulation permettra d’évaluer les caractéristiques opérationnelles de l’approche proposée et de définir les règles décisionnelles appropriées. nous appliquerons secondairement l’approche proposée à des données réelles. en effet, nous avons déjà appliqué un schéma expérimental randomisé multi-bras dans les syndromes myélodysplasiques (essai azaplus), et la leucémie lymphoïde chronique (essai oshiva), bien que non adaptatifs. ces données permettront de comparer les résultats obtenus par les deux approches – avec ou sans randomisation adaptative - dans des contextes oncologiques réels. enfin, un logiciel libre sera développé et déployé sur notre site web, permettant aux chercheurs et cancérologues de concevoir et de conduire de tels essais par eux-mêmes. résultats attendus et impact un schéma bayesien adaptatif pourrait être efficace dans la réduction des temps d’évaluation et de coût liés à une évaluation indépendante de nouveaux traitements prometteurs en cancérologie. cela permettra aux patients de bénéficier rapidement de traitements efficaces et bien tolérés.

context and hypotheses adaptive designs in cancer have been proposed for early phase clinical trials for the last two decades. indeed, those adaptive designs are the rule of dose-finding in phase i cancer trials, where dose allocation is based on the previous patient’s responses in terms of toxicity. then, adaptive designs have been extended to phase ii trials, mostly by allowing the sample size to be modified (inflated) based on the interim trial results. however, in early phases of development and owing to the length (and costs) of drug evaluation, there is often uncertainty about the most promising among a set of different treatments. indeed, to ensure the best use of resources in such situations, it is important to decide which, if any, of the treatments should be taken forward for further testing. such “screening trials”, in which several active treatments need to be compared with a common control group, appear of interest in this setting. this is partially important due to the increasing number of drugs in oncology development with more than 1500 cancer therapies in the clinical pipeline, with non-overlapping distinctive toxicity profiles, or inducing a synergistic treatment effect. thus, treating patients with a combination of agents have become common in cancer clinical trials. for evaluating new agents combined to the standard therapy, screening-adaptive designs, based on the comparison of multiple experimental arms against a common control within one trial using multi-arm multi-stage (mams) trials, have been proposed. we hypothesize that response-adaptive randomization procedure, which adapts allocation probabilities based on accruing data in order to target some objective, could balance the goals of ethics and efficiency. by minimizing the expected total number of failures while controlling for the occurrence of dose-limiting toxicities, minor gains in patient outcomes could be balanced by having sufficient power to test each of the drug effect. we recently developed a hybrid bayesian and frequentist allocation approach in the survival setting based on two treatment arms (moatti, under review), that could be extended to the setting of mams. objectives we aim to develop an adaptive randomization sequential design for mams trials, where more than one new experimental drugs are under concern and are to be compared to one control, using a binary criterion, as commonly used in such early phase trials. underlying objectives are two-fold: to minimize exposure of patients to the less successful (or more harmful) treatment arms (ethical), while protecting the study from bias and preserving the inferential validity of the results (statistical). methods the approach will combine three concepts. first, the optimal allocation in each arm as compared to the control will be computed analytically. secondly, a sequential monitoring plan with suitable stopping rules will be defined. third, a bayesian estimation process will be implemented in the proposed design. based on bayes inference of the treatment efficacy probabilities in each arm at different interim analyses, we thus will derive the optimal ratio of allocation between the tested drugs, thus updating the optimal allocation estimate by using the posterior distribution based on accruing data. this will be extended to two-dimensional settings, where the probability of dose-limiting toxicity and the probability of efficacy will be modeled. a simulation study will be performed to assess the design operating characteristics in several scenarios. application to real data examples will be provided, and software developed for practical use. we will retrospectively apply the proposed method to real data. indeed, we previously used a non-adaptive mams design both in myeloplastic disorders (azaplus trial), and in chronic lymphocytic leukaemia (oshiva trial). such data will allow comparing the results achieved by both approaches (either adaptive or not) in real oncological settings. a package will be implemented and provided on our web site, allowing investigators to design and conduct such trials by themselves. expected results and impact response-adaptive randomization has been applicable with difficulties for long-term survival trials, as some response data must be available during the period when patients are randomized. however, for the phase ii screening trials with binary outcome measures, such methods are more easily applicable, notably by using surrogate measures of efficacy. a bayesian hybrid design based on the doubly-adaptive biased coin design could be effective in reducing the proportion of failures, while selecting the best treatment arms. this would allow more rapid evaluation of new drugs of interest, reducing costs and exposing fewer patients to non-effective drugs rather than by conducting several trials consecutively.