identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le glioblastome par une approche de chimiogénomique à haut-débit

les coûts associés au développement de médicaments en oncologie augmentent de manière si importante que les traitements deviennent inaccessibles pour un grand nombre de patients à travers le monde. de plus, la résistance aux traitements est un phénomène courant et un des principaux facteurs de mortalité liés au cancer. dans ce contexte, des stratégies innovantes, plus efficaces et moins coûteuses sont nécessaires afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et d’implémenter de nouveaux traitements permettant de surmonter les phénomènes de résistance en clinique. le projet hitch repose sur un double criblage de médicaments et de sirna à haut-débit, basé sur la létalité synthétique et le repositionnement de médicaments. cette approche permet l’identification de molécules déjà approuvées par les autorités sanitaires et capables d’augmenter l’efficacité des traitements de référence ou en cours de développement clinique contre le glioblastome, la tumeur cérébrale la plus fréquente et la plus agressive. ce projet va ainsi apporter de nouvelles options thérapeutiques dont l’efficacité pourra être évaluée dans le cadre d’essais cliniques prospectifs. la seconde innovation de ce projet réside dans l’application de la chimie click couplée à l’imagerie et à la protéomique afin d’identifier les cibles moléculaires des médicaments repositionnés dans le contexte du glioblastome. cela facilitera le transfert de nos résultats vers la clinique en révélant des biomarqueurs afin de sélectionner les patients. enfin, nous établirons des organoïdes tumoraux à partir d’échantillons de patients afin de réaliser le criblage d’une librairie focalisée d’environ 200 médicaments et de valider nos résultats dans des modèles plus proches de la réalité clinique. le projet hitch devrait ainsi permettre des avancées majeures dans le traitement du glioblastome tout en donnant naissance à une nouvelle discipline : le repositionnement de médicament nouvelle génération.

the costs associated with drug development in oncology are rising so dramatically that cancer treatments are becoming unaffordable for a large number of patients worldwide. furthermore, resistance to treatment is very common and a leading factor of cancer-related deaths, killing millions of people each year. cheaper, faster and more effective strategies are desperately needed to identify new therapeutic targets and successfully implement new treatments overcoming resistance in the clinic. the hitch project aims at tackling both challenges at once thanks to an innovative combination of high-throughput drug and sirna screening based on synthetic lethality and drug repurposing principles. this approach will identify already-approved drugs that can increase the efficacy of current standard of care and experimental treatments for glioblastoma, the most common and malignant primary brain tumour. this project will provide clinicians with novel therapeutic options whose efficacy will be evaluated in subsequent clinical trials. the second innovative development of this project resides in the use of click chemistry-based proteomics and imaging to rapidly pinpoint the key molecular targets of repurposed drugs in the context of glioblastoma treatment. this will further facilitate clinical translation by unveiling reliable biomarkers for patient selection. finally, we will establish innovative patient-derived organoids from glioblastoma tumours in order to perform medium-throughput screening of a focused drug library (i.e. ~200 already-approved drugs and molecules in clinical development selected from our dual drug and sirna screening) and validate our findings in more clinically-relevant models. overall, the hitch project has been designed to achieve major breakthrough in the treatment of glioblastoma and the identification of novel therapeutic targets, thus giving rise to a new scientific discipline called next-generation drug repurposing.