evaluation de la relation entre exposition aux anti-pd-1 et volume tumoral chez le patient traité pour un lymphome de hodgkin classique

les inhibiteurs de pd-1 (ipd-1) sont indiqués dans le lymphome de hodgkin (lh) en échec de traitement. ils agissent en bloquant l’interaction du récepteur pd-1 à ses ligands pdl1, pdl-2 (surexprimés par les cellules tumorales et son microenvironnement, notamment dans le lh) restaurant ainsi la réponse antitumorale t. la posologie recommandée dans le lh est basée sur l’expérience en tumeur solide et aucune étude de relation dose-concentration-effet n’a été conduite. pourtant de faibles doses d’ipd-1 ont été associées à une bonne efficacité et moins d’effets indésirables chez certains patients. de plus, l’effet ipd-1 maximal est obtenu pour des doses différentes selon le type de cancers. enfin, la clairance des ipd-1 diminue avec la réponse clinique. l’efficacité des ipd-1 pourrait donc être reliée à leurs concentrations. les variations de clairance liées à l’efficacité pourraient indiquer une relation entre volume tumoral et exposition au médicament. ainsi, la clairance augmenterait (et l’exposition diminuerait) lorsque le volume tumoral est élevé, expliquant de fait la diminution de l’effet chez les patients à fort volume tumoral. une relation similaire a déjà été démontrée avec le rituximab dans le lymphome b. de plus, le volume métabolique tumoral total (tmtv) est connu comme un marqueur pronostic dans le lh. puisque le tmtv est un facteur pronostic dans le lh et que la clairance des ipd-1, et donc l’exposition aux ipd-1, est reliée à l’efficacité clinique, nous faisons l’hypothèse que le tmtv influence l’exposition et finalement l’effet thérapeutique. ainsi les patients à fort tmtv pourraient nécessiter de plus forte posologie tandis que les patients à faible tmtv pourraient bénéficier de diminution de posologie. ces adaptations de dose pourraient également être dynamiques au cours du traitement. cette approche de médecine personnalisée permettrait de maximiser l’effet tout en diminuant la toxicité.

pd-1 inhibitors (ipd-1) are indicated in classical hodgkin lymphoma (hl) treatment after failure. pd-1 inhibition conducts to disrupt the interaction with pdl-1, pdl-2 receptors (highly expressed in hl) located on tumors and its microenvironment thereby restoring the antitumor response of t-cells. the recommended dosage in hl is based on solid tumor treatment and no dose-exposure-effect study has been conducted. lower than recommended dosages had been associated with an adequate efficacy and a decrease in adverse event in some patients (hwang, ann hematol 2017). moreover, the maximal antitumor effect is obtained at a various dosage according to the type of cancers (agrawal, j immunother cancer 2016). finally, it has also been highlighted that ipd-1 clearance decreased with the improvement of clinical course (liu, clin ther pharmacol 2017). the therapeutic efficacy of the drug could then be related to treatment exposure. the variation of clearance, which is related to clinical course, could be in favor of a relationship between tumor volume and drug exposure. hence, drug clearance could increase (and drug exposure decrease) with high tumor volume explaining the lower effect in patients with high tumor volume. a similar relationship has been evidenced with rituximab in b-cell lymphoma (tout, blood 2017). moreover, the pre-treatment total metabolic tumor volume (tmtv) has been shown to have a prognosis value in hl (moskowitz, blood 2017). because tmtv is a prognosis factor in hl and because drug clearance, and then drug exposure, is related to clinical outcome, one can then put forth the hypothesis that tmtv influence drug exposure and finally outcome. thus, patients with higher tmtv might need higher dosage of the drug when patients with lower volume might benefit from dosage reduction. these adjustments might also be dynamic and adapted to the patient’s clinical course. the drug personalization could then allow maximizing efficacy and decreasing adverse events.