système d’intégration de données pour une médecine prédictive dans le médulloblastome

le médulloblastome (mb) est la tumeur maligne du cerveau la plus répandue chez l’enfant. la survie à 5 ans est de 80 % cependant les conséquences des thérapies sur les patients font du développement de nouvelles thérapies une priorité. il existe 4 groupes de mb, deux groupes sont définis par une activation des voies de signalisation wingless (15 %) et hedgehog (25 %). les deux autres groupes, groupe 3 (25 %) et 4 (35 %), sont beaucoup moins bien caractérisés. l’appartenance à un de ces sous-groupes conditionne la survie des patients. de ce fait, une meilleure connaissance des mécanismes impliqués dans chaque groupe permettrait la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées. tout d’abord, dans le but d’obtenir une vision globale des mbs nous proposons une analyse multi-omiques (génome, transcriptome et protéome) sur une large cohorte de patients. grâce à une analyse bio-informatique intégrative, nous souhaitons évaluer l’impact des altérations génomiques sur le protéome et également mettre en évidence des variants protéiques spécifiques au mb. en parallèle, les données omiques seront intégrées aux données cliniques dans le but de définir des biomarqueurs prédictifs de réponse au traitement, de récidive, etc. l’ensemble des résultats obtenus sera ensuite validé grâce à des approches fonctionnelles in vitro et in vivo. ce projet multidisciplinaire réunissant des cliniciens, des biologistes et des experts en bioinformatique devrait aboutir à la découverte d’éléments permettant de mieux prédire l’évolution des mbs, mais également à la mise en évidence et la validation de modules déterminants pour la progression tumorale grâce à une approche multi-omiques sur une cohorte internationale de mb. ce travail collaboratif comblera le manque de connaissances sur les tumeurs cérébrales chez l'enfant et conduira à des percées majeures qui nous aideront à ouvrir la voie vers des thérapies personnalisées plus efficaces.

deregulations in biological networks are key events in pathogenesis of cancer, whose knowledge should open the road to improve therapeutic strategies. in medulloblastoma (mb), the most common malignant pediatric brain tumor, these network deregulations are not well understood and therapeutic success is still limited. mb is a heterogeneous disease- four main subgroups with very distinct biological features and clinical outcome have been characterized. in spite of these precise molecular descriptions, understanding of the complex mechanisms of mb progression is still lacking. as a direct consequence, most of patients regardless of the mb subgroup are treated with the same conventional therapy. we hereby propose the use of a multi-scale analysis to unveil how molecular mechanisms are orchestrated in mb cancer cells. to this end, we will capitalize on a large international unpublished cohort of mb for which we already have genomic, transcriptomic and system-wide proteomic data. using this cohort, we wish to discover subgroup specific alterations and proteoforms in mb. in the meantime, we wish to address key issues as specific signatures or predictive biomarkers in a subgroup dependent manner. finally, all the results obtained by computational analysis will be validated (i) for their potential transfer in medical practice and (ii) through functional validation in vitro and in vivo using relevant biological models. this project, based on an integrated multi-omics approach using an international mb cohort aims to better predict the course of the disease, and to identify modules that are determinant for tumor progression. altogether, this project is a multidisciplinary effort bringing together clinicians, biologists and expert in biostatistics and systems biology. this collaborative work will fill the existing gap of knowledge in pediatric brain tumors and lead to major breakthroughs that should help us build the road toward efficient personalized therapies.