analyses moléculaires intégratives des sarcomes pédiatriques inclassés

les sarcomes sont des tumeurs malignes hétérogènes comptant pour près de 20 % des cancers solides chez l'enfant. plus de 150 sous-types de sarcomes ont été décrits sur la base de caractéristiques cliniques, pathologiques, immuno-histochimiques et génétiques. grâce au séquençage à haut débit, l'identification de nouvelles altérations a considérablement amélioré le diagnostic et fourni des indications sur les mécanismes oncogéniques. toutefois, une proportion importante de sarcomes pédiatriques reste non caractérisée, sans événement oncogénique et, ou biomarqueurs distincts, constituant un défi majeur aussi bien au niveau diagnostique que thérapeutique. dans une étude récente par rna-seq, en dehors des échantillons pour lesquels nous avons identifié l’événement oncogénique, des analyses de "clustering" ont permis d’isoler de petits groupes de tumeurs possédant des caractéristiques similaires, définissant ainsi de nouvelles entités tumorales. ce résultat illustre l'importance des analyses de clustering pour isoler des groupes de tumeurs dans lesquels les mécanismes oncogéniques peuvent alors être identifiés a posteriori. le projet que nous proposons ici vise à étudier 150 échantillons ffpe issus de sarcomes pédiatriques inclassés en utilisant une approche multidimensionnelle et intégrative. nous proposons d’étudier les altérations génomiques, transcriptomiques par rna-seq et exome-seq, ainsi que d’identifier des groupes spécifiques à partir des profils de méthylation grâce à des méthodes robustes de clustering. ces résultats seront couplés aux informations cliniques et pathologiques afin d’identifier des sous-groupes à risque et, ou des signatures transcriptomiques, génomiques ou de méthylation corrélés aux informations cliniques (statut, rechute ou métastase). au total, notre étude devrait permettre de mieux classer ces sarcomes pédiatriques et d'identifier de nouveaux événements oncogéniques pouvant servir soit de biomarqueurs, soit de nouvelles cibles thérapeutiques.

sarcoma is a heterogeneous group of malignant tumours representing around 20% of childhood solid cancers. over 150 subtypes of sarcomas have been described based on clinical, pathological, immunohistochimical and genetic features. with the advent of new generation sequencing, the identification of new alterations has remarkably improved their diagnostic and provided hints on the underlying molecular mechanisms. however, a significant proportion of paediatric sarcomas remains uncharacterized, without pathognomonic oncogenic event and distinct biomarkers, therefore representing a major challenge in current clinical practice regarding both diagnosis and treatment. in a previous study using rna-seq, besides the 60% of samples in which we could precise the oncogenic event, clustering analyses allowed to identify groups of tumours presenting similar features, allowing us to define new tumour entities. this result illustrates the importance of robust clustering analyses for isolating groups of tumours in which oncogenic mechanism(s) can be subsequently identified. the project we propose here aims at defining the precise sarcoma subtypes of 150 formalin fixed paraffin embedded (ffpe) samples of unclassified sarcomas from paediatric and young adult patients, using a multidimensional and integrative data analysis approach. we will perform rna- and whole exome-sequencing, allowing to investigate a variety of alterations, together with dna methylation profiling, allowing robust classification using unsupervised clustering methods. results from all these experiments will be coupled to clinical and pathological information, to identify specific at risk groups of samples and, or expression, methylation or genomic patterns correlated with clinical information (status, relapse or metastasis). altogether, our study should allow to better classify these paediatric sarcomas and to identify new oncogenic events that may serve either as biomarkers or as potential new therapeutic targets.