codica (comparison of dlbcl in children and adults) - lymphome b diffus à grandes cellules de l’enfant et de l’adulte : comparaison pathobiologique, génétique et moléculaire : une étude sfce-lysa

contexte scientifique le lymphome b diffus à grandes cellules (lbdgc) est le lymphome le plus fréquent chez l’adulte (25-30 %), mais est moins fréquent chez les enfants (10-15 %, minard-colin v, jco 2015). de plus, le pronostic est meilleur chez les enfants. cette variabilité pose la question d’une biologie différente du lbdgc en fonction de l'âge du patient. peu de travaux ont étudié cet aspect, et il a été suggéré que l’hétérogénéité de la biologie tumorale pouvait contribuer à la différence de pronostic du lbdgc en fonction l’âge (salaverria i, blood 2011), et que l’âge était un déterminant majeur de la biologie du lymphome (klapper w, blood 2012). ces résultats devraient motiver la réalisation d’études sur les caractéristiques pathobiologiques liées à l'âge afin d’améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la lymphomagenèse. de plus, le traitement des patients est actuellement basé sur des critères d’âge définis arbitrairement (par exemple 18 ou 60 ans), sans justification biologique. au final, cette hétérogénéité biologique des lbdgc liée à l'âge pourrait permettre l’identification de biomarqueurs et bénéficier d’approches thérapeutiques adaptées. descriptif du projet objectif primaire : comparer les caractéristiques pathobiologiques de lbdgc chez les enfants et les adultes inclus dans des essais prospectifs de la sfce (société française de lutte contre les cancers et les leucémies de l’enfant et de l’adolescent) et du lysa (the lymphoma study association), respectivement. echantillons : • adultes : 215 lbdgc de novo inclus dans les essais lnh-03b du lysa ont déjà été caractérisés en immunohistochimie (ihc), cellule d'origine (algorithme de hans et profil d’expression génique [gep]), fish, ngs ciblé et caryotype moléculaire (molina tj, jco 2014- copie-bergman c, blood 2015- dubois s, clin can res 2016). • pédiatriques : issus de 3 essais de la sfce : lmb 89, lmb 96 et lmb, 2001 (patte, blood 2001 - patte, blood 2007 - cairo m, blood 2007 - gerrard m, bjh 2008 - poirel h, leukemia 2009 - cairo m, jco 2012 - gerrard m, blood 2013). 286 ffpe et 155 congélations ont été collectés prospectivement, et seront utilisés pour ce projet. un panel d'experts pédiatriques et adultes en lbdgc analysera les différents résultats. pour la comparabilité des résultats, des techniques similaires seront utilisées pour les échantillons pédiatriques et adultes. des hypothèses statistiques ont été faites pour avoir une puissance suffisante pour détecter des différences significatives entre enfants et adultes. caractéristiques comparées : • morphologie et ihc (cd20, cd10, bcl2, bcl6, mum1, myc et eber) avec algorithme de hans. • fish igh, igl, igk, myc, bcl2, bcl6 et irf4. • ngs ciblé utilisant un set de 34 gènes conçu par le lysa pour le lbdgc. • gep utilisant la puce affymetrix genechip human genome u133 plus 2.0. • caryotype moléculaire. objectif secondaire : comparer la survie des patients en fonction des caractéristiques pathobiologiques et des traitements. les chimiothérapies étant différentes chez les enfants et les adultes, il y a actuellement débat pour savoir si les caractéristiques pathobiologiques liées à l'âge, les caractéristiques du patient et, ou le traitement expliquent la meilleure survie chez les enfants. dans notre projet, les enfants et les adultes ont été traités de façon relativement homogène dans les essais pédiatriques et adultes, respectivement, ce qui facilitera l'évaluation de l'impact pronostique du traitement sur la survie, après ajustement à l'âge et aux caractéristiques pathobiologiques. résultats attendus : - démontrer l'existence de caractéristiques pathobiologiques tumorales liées à l'âge. - démontrer l'existence d'une corrélation entre les caractéristiques pathobiologiques tumorales liées à l'âge et la survie des patients, en tenant compte des différences de traitement chez les enfants et les adultes. - au final, optimisation potentielle du traitement en fonction de l'âge et les caractéristiques pathobiologiques tumorales (chimiothérapie, immunothérapie et thérapie ciblée). la comparaison des caractéristiques pathobiologiques de lbdgc chez les enfants et les adultes est un travail collaboratif se situant entre recherche fondamentale et clinique. ce projet de recherche translationnelle aidera à comprendre les mécanismes biologiques du lbdgc des enfants et des adultes traités dans des essais cliniques prospectifs de deux groupes coopérateurs français (sfce et lysa). de plus, ce projet permettra de mieux définir le pronostic, de personnaliser le traitement et éventuellement de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques chez les enfants et les adultes.

scientific context diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl) is the most frequent lymphoma in adults (25-30%) but is less frequent in children (10-15 %, minard-colin v, jco 2015). moreover, the outcome is better in children. this variability raises the question whether the biology of dlbcl occurring in all age groups is constant or variable with respect to patient age. limited studies on lymphoma biology pay attention to this aspect, and suggested that heterogeneity in tumor biology might contribute to the age-dependent differences in prognosis of lymphoma (salaverria i, blood 2011), and that aging was a major determinant of lymphoma biology (klapper w, blood 2012). such results should motivate additional biological studies as advanced knowledge on age-dependent biological characteristics may play a key role in the process of elucidating the pathologic mechanisms of lymphomagenesis. moreover, patients are currently assigned to treatment regimens based on arbitrarily chosen age limits only (e.g., 18 or 60 years) and not biologically justified limits. thus, this age-dependent biologic heterogeneity in dlbcl might ultimately benefit from adapted therapeutic approaches. description of the project the primary objective of the project aims to compare pathobiological characteristics of dlbcl in children and adults included in prospective trials of the sfce (french society against children cancer) and lysa (the lymphoma study association), respectively. • adult samples: 215 adults with de novo dlbcl enrolled in the prospective lnh-03b lysa trials have already been characterized by immunohistochemistry (ihc), cell of origin classification (hans algorithm and gene expression profiling [gep]), fish, targeted ngs and molecular karyotyping (molina tj, jco 2014- copie-bergman c, blood 2015- dubois s, clin can res 2016). • pediatric samples are issued from 3 sfce trials (lmb 89, lmb 96 and lmb 2001) (patte, blood 2001- patte c, blood 2007- cairo m, blood 2007- gerrard m, bjh 2008- poirel h, leukemia 2009- cairo m, jco 2012- gerrard m, blood 2013). a total of 286 ffpe tumor samples and 155 frozen tumor samples have been collected prospectively, and will be used for this project. a panel of pediatric and adult dlbcl experts will conduct the analyses and review the data. to ensure comparability of results, the same methods will be applied in pediatric and adult tumor samples. statistical hypotheses have been made to have sufficient power to detect significant differences between children and adults. characteristics that will be compared: • morphology and ihc (cd20, cd10, bcl2, bcl6, mum1, myc and eber) with coo classification (hans algorithm). • fish for igh, igl, igk, myc, bcl2, bcl6, and irf4 loci. • targeted ngs study using a consensus 34 genes panel designed by the lysa for dlbcl. • gep using the affymetrix genechip® human genome u133 plus 2.0 array. • molecular karyotyping. the secondary objective is to compare outcomes of children and adults according to pathobiological characteristics and treatment. because chemotherapy strategies are different in children and adults, there is an ongoing debate whether age-related differences of tumor biology, host characteristics and, or treatment contribute to the better outcome of pediatric compared with adult dlbcl. in our project, children and adults were homogeneously treated in pediatric and adult dlbcl trials, respectively, which will facilitate the assessment of prognostic impact of treatment on survival when adjusting with age and pathobiological characteristics. expected results: - to demonstrate the existence of age-dependent pathobiological characteristics. - to demonstrate the existence of a correlation between age-dependent pathobiological characteristics and outcomes, taking into account the different chemotherapy strategies in children and adults. - ultimately, potential optimization of therapy according to age and pathobiological characteristics (chemotherapy, immunotherapy and targeted therapy). the comparison of pathobiological characteristics of dlbcl in children and adults is a collaborative effort between basic and clinical research. this translational research project will help to understand the biological mechanisms of dlbcl from children and adults who were treated in published prospective clinical trials of french cooperative groups (sfce for children and lysa for adults). moreover, this project will help to better define the prognosis, the therapeutic decision and possibly to develop new therapeutic strategies in children and adults.