variants des gènes de réparation de l’adn et risque de second cancer

contexte et objectifs l’efficacité des traitements des cancers de l’enfant s’est beaucoup améliorée et la survie après cancer est en constante augmentation. néanmoins, la fréquence et la diversité des pathologies iatrogènes tardives ont également augmenté. les cancers secondaires sont au premier plan des préoccupations des pédiatres oncologues et pourraient être expliqués par une susceptibilité accrue aux effets adverses des traitements. notre objectif est d’identifier les variants génétiques associés au risque de seconds cancers, et leurs interactions avec les traitements, chez des patients traités pour un cancer dans l’enfance. nous nous intéresserons en priorité aux variants des gènes de la réparation de l'adn. l’étude permettra également de générer des hypothèses concernant des variants de gènes impliqués dans d'autres voies métaboliques (métabolisme des carcinogènes, inflammation, etc.). descriptif pour répondre à ces objectifs, nous réaliserons une étude cas-témoins au sein d’une cohorte de 3 431 sujets traités avant 1986 pour une tumeur solide dans l’enfance et dont le suivi est assuré prospectivement. cette cohorte, dont le suivi médian est de 28 ans est, à ce jour, la seule pour laquelle des caractéristiques détaillées du traitement chimiothérapique et une estimation des doses de rayonnement ionisant à tous les organes du corps sont disponibles pour l’ensemble des sujets. un séquençage d’exome sera réalisé chez 150 patients ayant développé un second cancer et 300 témoins sans second cancer, pour lesquels un prélèvement de sang (ou de salive) a été réalisé. les analyses bio-informatiques et statistiques seront réalisées en étroite collaboration avec le centre national de génotypage et le service de biostatistique et d’épidémiologie de gustave roussy. résultats et retombés scientifiques attendus a notre connaissance, aucune étude sur le risque de second cancer radio-induit, combinant des données individuelles complètes sur les traitements et des données de séquençage complet d’exome, n’a été rapportée dans la littérature. de ce fait, l’originalité et la compétitivité de notre projet sont importantes. si, par son intermédiaire, nous parvenons à mettre en évidence des facteurs de susceptibilité individuelle aux effets iatrogènes à long terme en réponse à une exposition à la chimiothérapie et, ou à la radiothérapie, nous pourrons ainsi identifier les individus à haut risque de second cancer pour lesquels les traitements anti-cancéreux pourront être adaptés.

background and objectives the effectiveness of treatments for childhood cancers has improved and survival after cancer has been increasing. however, the frequency and variety of late iatrogenic diseases have also increased. second cancers are at the forefront of the concerns of paediatric oncologists and could be due to a greater susceptibility to adverse effects of treatments. our objective is to identify genetic variants associated with the risk for second cancer, and their interactions with treatments, in patients treated for first cancer in childhood. we shall focus primarily on variants of the dna repair genes. the study will also allow us to generate hypotheses about gene variants involved in other pathways (e.g. carcinogen metabolism, inflammation, etc.). description to realize these objectives, we will conduct a case-control study within a cohort of 3,431 subjects treated before 1986 for a solid tumour in childhood and which are followed-up prospectively. this cohort has a median follow-up of 28 years, and is to date the only one for which detailed characteristics of the chemotherapy and the estimated doses of ionizing radiation to all organs of the body are available for all subjects. whole exome sequencing will be performed among 150 patients who developed a second cancer and 300 controls without second cancer, for whom a blood (or saliva) sample has been collected. bioinformatic and statistical analyses will be conducted in close collaboration with the national genotyping center and the service of biostatistics and epidemiology at gustave roussy. expected results to our knowledge, no study on the risk of radiation-induced second cancer, combining individual data on treatment and data of whole exome sequencing, has been reported in the literature. thus, the originality and competitiveness of our project are important. if, through it, we can highlight individual susceptibility factors to the iatrogenic effects of long-term response to exposure to chemotherapy and, or radiotherapy, we will be able to identify individuals at high risk of second cancer for whom anticancer treatments can be adapted.