canaux sk3 dans les tumeurs osseuses primitives : nouvelles cibles thérapeutiques

contexte scientifique la découverte et la validation de nouveaux médicaments pour les cancers pédiatriques sont une priorité du plan national de lutte contre le cancer. l'ostéosarcome est la tumeur osseuse maligne primaire la plus répandue chez les enfants. malgré des efforts intensifs pour améliorer les thérapeutiques, le traitement de l'ostéosarcome métastatique reste un défi. ces dernières années, un intérêt considérable a été porté aux rôles des canaux ioniques en cancérologie. dans le contexte des cancers osseux, le pr vandier (equipe 2) a établi le premier rapport démontrant le rôle des canaux potassiques sk3 dans le développement métastatique en favorisant la migration des cellules. en collaboration avec le pr vandier, les équipes des prs jaffrès (equipe 3) et routier (equipe 4) ont développé deux classes d'agents antitumoraux, les composés aels et metapy’s, capables d'inhiber les canaux sk3. dans ce contexte, le dr verrecchia (equipe 1) propose d'appliquer son travail innovant dans l'ostéosarcome pour valider ces deux nouvelles drogues dans l'ostéosarcome. objectifs et description des méthodes par des études biologiques et chimiques, ce projet associe l'expertise complémentaire de 4 équipes pour : 1) définir le rôle des canaux sk3 dans la formation et la progression des ostéosarcomes, 2) synthétiser des sauvegardes des deux nouveaux médicaments pour prévenir les échecs lors de leur valorisation et approfondir leurs mécanismes d'action, 3) tester l'effet de ces inhibiteurs sur la biologie des ostéosarcomes et sur la formation et la progression métastatique de ces tumeurs. résultats attendus notre projet devrait permettre d'identifier et de valider les canaux sk3 comme nouvelle cible dans le traitement du cancer en particulier contre la progression métastatique des ostéosarcomes. dans ce contexte, les nouveaux modulateurs des canaux sk3 (ael et métapy) représenteront les premières classes de modulateurs de canaux ioniques contre le développement tumoral.

scientific background the discovery and validation of new drugs for pediatric cancer are priorities in the national fight against cancer. osteosarcoma is the most prevalent malignant primary bone tumor in children. despite intensive efforts to improve therapeutics, treating metastatic osteosarcoma remains a challenge. over the past years, considerable interest in the role of ion channels has increased within the cancer research community. in the context of bone cancer, pr vandier (team 2) has established the first report demonstrating that sk3 potassium channels promote cancer cell migration, thus controlling bone metastasis development. in collaboration with pr vandier, prs jaffrès (team 3) and routier (team 4) have developed two classes of antitumor agents, the synthetic alkyl ether lipid (aels) and pyridopyrimidine (metapy) compounds, able to inhibit sk3 channels. in this context, dr verrecchia (team 1) proposes the application of his innovative work in osteosarcoma to validate these two new drugs for a clinical use in osteosarcoma. project objectives and description of the methods using preclinical studies, as well as biology and chemistry approaches, this project associates the complementary expertise of 4 teams to: 1) define the role of sk3 channels during osteosarcoma formation and progression, 2) synthesize backups of these two drugs to prevent failure during their valorization, as well as chemical biology probes in order to further investigate their mechanisms of action, 3) test the effect of these sk3 inhibitors on the biology of osteosarcoma cells, and on osteosarcoma tumor development and metastasis progression. expected results our project should allow the identification and validation of sk3 channels as new hot targets in cancer therapy specifically against metastatic progression in osteosarcoma. in this context, new ael and metapy modulators of sk3 channels will represent the first class of ion channel modulators against tumor development.