analyse à l’échelle du génome de la fonction du complexe swi, snf déficient pour smarcb1 dans les tumeurs rhabdoïdes

le complexe de remodelage de chromatine swi, snf est un facteur suppresseur de tumeur chez les mammifères. ce complexe est composé de 15 sous-unités, qui collectivement sont mutées dans 20 % des cancers chez l’homme. les deux copies du gène codant l’une de ces sous-unités, smarcb1 (nommée également baf47, snf5 ou ini1) sont inactivées dans la quasi-totalité des tumeurs rhabdoïdes (rts), qui sont des tumeurs très agressives affectant le système nerveux central, le rein, et les tissus mous chez le jeune enfant. des données récentes suggèrent que les cellules à l’origine des rts sont proches des cellules souches embryonnaires ou des cellules souches neurales. le complexe swi, snf a été identifié comme un co-activateur transcriptionnel recruté par de nombreux facteurs de transcription. on s’attend à ce que la transformation cellulaire causée par la perte de fonction de smarcb1 soit la conséquence de l’altération du programme transcriptionnel dans les cellules à l’origine des rts. nous avons analysé de manière systématique la fonction d’un grand nombre de facteurs de remodelage de chromatine, incluant notamment swi, snf, et nous avons révélé leurs fonctions dans le contrôle de l’expression des gènes et l’organisation de la chromatine au niveau des éléments promoteur des gènes (de dieuleveult et al., nature 2016). nous proposons d’étudier dans ce projet deux mécanismes moléculaires que nous suspectons être à l’œuvre dans l’initiation et, ou la maintenance des rts. d’une part, nous utiliserons une stratégie à l’échelle du génome pour définir la fonction du complexe de remodelage swi, snf résiduel qui se forme en l’absence de smarcb1, que l’on pense associé à une fonction oncogène. d’autre part, nous étudierons la contribution possible des remodeleurs de chromatine chd4 et ep400, qui ont un rôle antagoniste à swi, snf, au processus oncogène induisant les rts. ces approches devraient nous permettre de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les tumeurs rhabdoïdes.

the mammalian swi, snf chromatin remodelling complex has been characterized as a major tumour suppressor. this complex is composed of 15 subunits, which together are mutated in about 20% of human cancers. the gene encoding one of these subunits, smarcb1 (also known as baf47, snf5 or ini1), is biallelically inactivated in virtually 100% of rhabdoid tumours (rts), which are aggressive infantile malignancies affecting the central nervous system, kidney and soft parts. recent findings suggest that the rt cells of origin, in which loss of smarcb1 function triggers cell transformation, are either embryonic stem (es) cells or early neural stem cells. the swi, snf complex has been identified as a transcription co-activator recruited by many distinct transcription factors. it is thus expected that smarcb1 loss-of-function alters the transcription program of rt cells of origin, leading to cell transformation. we have systematically investigated the function of a large number of mammalian chromatin remodelling factors, including swi, snf, and revealed their links with gene expression and the control of chromatin organization at gene promoters (de dieuleveult et al., nature 2016). based on our expertise on chromatin remodelling and in genome-wide approaches, we propose in this project to investigate two distinct molecular mechanisms that we suspect to be involved in the initiation and, or maintenance of rts. first, we will use a genome-wide strategy to define the function of the residual, smarcb1-deficient swi, snf complex, which is thought to have oncogenic properties. second, we will study the potential contribution of the chd4 and ep400 chromatin remodellers, which play a function antagonist to that of swi, snf, in the oncogenic process inducing rts. these studies should allow us to propose new therapeutic strategies to treat rhabdoid tumors.