apoptose et mutations de ras : de l’auto-immunité au cancer

le syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunité (alps) est un syndrome tumoral bénin du jeune enfant (adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie) associé à une lymphoprolifération qui est la conséquence d’un défaut d’apoptose lymphocytaire, parfois compliqué par la survenue de lymphomes. notre équipe (partenaire 1, centre de référence des alps) a découvert les premières mutations dominantes, germinales ou somatiques, du gène fas, codant un récepteur pro-apoptotique, chez les patients alps (alps-fas). plus récemment, de rares mutations somatiques de nras ou kras ont été identifiées chez des patients qui présentent un phénotype similaire à l’alps appelé alps-ras ou rald (ras-associated lymphoproliferative disease), également associé à un défaut d’apoptose. ces mêmes mutations sont aussi décrites chez des enfants atteints de leucémies myélomonocytaires juvénile (jmml), une rare pathologie maligne myéloproliférative et myélodysplasique de l’enfant. en collaboration avec le groupe du pr hélène cavé (partenaire 2, centre de référence des jmml), nous avons débuté un projet qui s’appuie sur l’hypothèse selon laquelle les cas de rald et de jmml constituent un continuum clinique de pathologies associées à des défauts de la voie ras avec des événements moléculaires et, ou génétiques additionnels différents qui conduisent soit à une leuco-prolifération bénigne auto-immune soit à une leucémie. les buts du projet sont les suivants : 1 - etudier les fonctions apoptotiques dans les cellules de patients jmml avec des mutations de kras ou nras. 2 - etudier les voies de signalisation associées à ces voies d’apoptose ou à la voie ras. 3 - etendre notre étude aux autres formes sporadiques de jmml (associées à des mutations somatiques de ptpn11 ou cbl) ou à des formes syndromiques de jmml associées à une rasopathie sous-jacente (cbl syndrome, noonan syndrome, shoc2) 4 - mieux comprendre la leucémogenèse en fonction des bases génétiques des formes sporadiques et syndromiques de jmml et étudier leur architecture clonale. ce projet devrait apporter une meilleure connaissance des mécanismes fondamentaux impliqués dans la prolifération et l’apoptose des leucocytes. de plus il devrait permettre l’identification des bases moléculaires et génétiques associées au développement de proliférations auto-immunes ou de leucémies associées à la voie ras.

the autoimmune lymphoproliferative syndrome (alps) is a juvenile benign tumoral syndrome (adenopathy, splenomegaly and hepatomegaly) associated with lymphoproliferation as a consequence of lymphocyte apoptosis defect, sometimes complicated by the occurrence of lymphoma. our group (partner 1, alps reference center) discovered the first germline or somatic dominant mutations of the pro-apoptotic fas gene in alps patients (alps-fas). more recently, rare somatic mutations of nras or kras have been found in patients presenting with an alps-like phenotype called alps-ras or rald (ras-associated lymphoproliferative disease) and are associated with apoptosis defect. the very same ras mutations have also been described in the juvenile myelo-monocytic leukemia (jmml), a rare malignant myeloproliferative and myelodysplastic neoplasm affecting infants and young children. in collaboration with the group of the pr hélène cavé (partner 2, jmml reference center), we have started a project based on the hypothesis that rald and jmml cases represent a clinical continuum of ras-related diseases with variable molecular and, or genetic events leading either to a benign autoimmune leukoproliferation or to leukemia. the goals of this project are as follows: - task 1: study the function of apoptosis pathways in rald and jmml patients with ras mutations. - task 2: study the biochemical pathways downstream of the apoptosis and ras pathways. - task 3: extend the study to other sporadic jmml or with syndromic jmml associated with underlying rasophaties (cbl syndrome, noonan syndrome, shoc2). - task 4: better understand leukemogenesis according to the genetics bases in sporadic and syndromic jmml and study clonal architecture of jmml. this project should provide a better understanding in the fundamental mechanisms involved in the control of leukocytes death and proliferation. thereby, this project should also lead to the identification of the genetic and molecular mechanisms underlying the development of ras-related autoimmune lymphoproliferation or leukemia.