niche tumorale des hémopathies lymphoides (acronyme : nichtumhèm)

les traitements des leucémies aigües lymphoblastiques t (lal-t) et du lymphome folliculaire (lf) se sont considérablement améliorés au cours des 25 dernières années. cependant ils demeurent non curatifs pour une fraction significative des patients et sont associés à des effets toxiques sévères. développer de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les pathologies réfractaires et empêcher la rechute est donc une priorité. les hémopathies malignes se développent à partir de l’acquisition séquentielle d’anomalies génétiques et épigénétiques. cette connaissance a permis l’élaboration de traitements ciblés sur ces anomalies, certains testés actuellement en clinique. a côté de ces anomalies intrinsèques, il est clairement établi que des signaux émis par le microenvironnement tumoral participent directement à la progression tumorale et à la résistance des tumeurs aux traitements. cependant le type de cellules stromales impliquées et la manière dont ces niches sont modifiées et, ou s’adaptent aux cellules tumorales au cours du développement de la maladie restent incompris. de la même manière, la nature des voies de signalisation impliquées dans le soutien stromal à la croissance des lal-t et du lf est peu explorée. malgré le fait que les lal-t et le lf se développent à partir de lignages et de sites anatomiques différents, leur localisation finale pendant la progression de la maladie est la même, la moelle osseuse (mo). nos trois équipes ont obtenu des résultats (publiés ou non) qui identifient des voies moléculaires impliquées dans le dialogue entre le microenvironnement et les cellules tumorales et partagées par les lal-t et le lf. ces résultats soulignent l’importance de développer des stratégies et des approches expérimentales communes pour disséquer finement ces interactions et proposer leur ciblage thérapeutique. nous posons l’hypothèse selon laquelle les interactions entre la niche médullaire et les blastes tumoraux jouent un rôle majeur dans la pathogénie des lal-t et du lf. nous pensons que l’étude approfondie de ces interactions améliorera nos connaissances fines de la biologie du lymphome, leucémie et ouvrira de nouvelles perspectives pour améliorer les traitements actuels. nos objectifs sont : 1) de caractériser la niche stromale médullaire dans la lal-t et le lf. nous identifierons le type d’infiltrat stromal in situ dans les moelles pathologiques et étudierons les modifications physiques et fonctionnelles de ces cellules par rapport à la mo normale. en partageant les systèmes uniques et originaux développés dans nos équipes, nous étudierons la capacité spécifique des cellules stromales identifiées à soutenir la croissance tumorale. 2) d’étudier les voies moléculaires impliquées dans le dialogue entre la niche et la lal-t et le lf. sur la base de résultats solides de nos équipes prouvant l’existence d’une dépendance des cellules tumorales à des signaux du microenvironnement de la mo, nous étudierons les voies moléculaires candidates identifiées, celles de la cytokine pro-inflammatoire il-18, de la voie wnt non canonique, ca2+, calcineurine et de la voie cxcl12, cxcr4. nos approches expérimentales incluent des approches génétiques et de reconstitution ex vivo et chez la souris. nous identifierons les acteurs clé de ces voies moléculaires dans les cellules tumorales et dans les cellules stromales, identifierons les cellules stromales impliquées et étudierons comment ces voies se dérégulent au cours de la progression tumorale. 3) de développer des approches pré-cliniques ciblant le dialogue stroma, cellules tumorales. en utilisant des modèles de xénogreffe établis et des modèles originaux en développement, nous étudierons si le ciblage pharmacologique des voies moléculaires identifiées dans l’objectif 2 coopère avec les traitements chimiothérapeutiques utilisés classiquement dans la lal-t et le lf pour empêcher la rechute et améliorer la survie individuelle. ces résultats devraient : 1) identifier les interactions cellulaires importantes dans le soutieapporté par les cellules du stroma médullaire aux cellules tumorales des lal-t et du lf in vivo et déterminer dans quelle mesure ce stroma s’adapte aux besoins des cellules pathologiques. 2) améliorer les modèles établis et apporter de nouveaux modèles expérimentaux pour explorer les interactions critiques entre les cellules tumorales des lal-t, fl et l’environnement médullaire. ces modèles permettront d’étudier les voies moléculaires d’intérêt et d’évaluer un potentiel bénéfice thérapeutique à cibler ces voies moléculaires pour ces deux pathologies. en conclusion, nos études apporteront sans aucun doute des données fondamentales sur le développement des lal-t et du lf ainsi que sur les bases de leur résistance aux traitements, permettant le transfert de ces connaissances vers des applications en clinique.

although the current treatments for t cell acute leukemia (t-all) and follicular lymphoma (fl) considerably improved in the last 25 years, they remain non curative in a significant fraction of cases and still associated with severe toxic effects. there is thus unmet need for new treatments to offer therapeutic options for refractory disease and to prevent relapse. malignant hemopathies are well known to rely on the sequential acquisition of intrinsic genomic and epigenetic abnormalities. this is leading to the development therapies targeting these alterations, some already used as first-line clinical treatment. clear evidence exists that signals from the tumour microenvironment are also drivers of leukemia, lymphoma progression and participate to resistance to existing therapies. however, the nature of the stromal cells involved and how these niches are modified, adapt to tumor cells during disease progression are not fully characterized. likewise the nature of the signalling pathways involved in the support of leukemia, lymphoma cells by stromal components mostly remains to be deciphered. although both t-all and fl originally develop from different lineages and in distinct anatomical areas, their ultimate location during disease progression is the bone marrow (bm). our published and unpublished observations uncovered several molecular pathways shared in t-all and fl and involved in the cross-talks between bm stromal cells and tumor cells. these results call for the development of common strategies and experimental approaches for in-depth dissection of these interactions and to their therapeutic targeting. we hypothesize that the relation between the bm niche and tumour cells plays important roles in the pathogenesis of t-all and fl. thus, thorough study of the cellular and molecular interactions between tumour cells and the bm microenvironment will improve our knowledge on the biology of lymphoma, leukemia and open new perspectives to ameliorate existing therapeutic regimens. our objectives are: 1) to characterize the bm stromal cell niche in t-all and fl. we will identify the nature of infiltrating stromal sets in situ and investigate to what extent stromal cells from normal bm physically and functionally differ from that of tumour bm. using unique and shared ex vivo and in vivo systems developped or under development in our teams, we will investigate the function of specific stromal cell subsets in providing support to t-all, fl tumor cells. 2) to decipher molecular pathways underlying t-all, fl cross-talk with stromal components. solid results obtained in our groups give credit for the existence of a dependence of tumor cells to signals delivered by medullary stromal cells. we identified several molecular pathways, including pro-inflammatory cytokines such as il18 in t-all, the wnt non canonical ca2+, calcineurin and the cxcr4, cxcl12 pathways in both t-all and fl that provide critical support to t-all and fl tumor cells. using genetic and reconstitution approaches ex vivo and in mice, we will identify the critical components of these signaling pathways in both stromal and tumor cells, identify the precise stromal cells involved and investigate how these pathways are deregulated during disease progression. 3) to develop preclinical strategies that target the cross-talk between bm stromal cells and t-all, fl tumor cells. using existing mouse xenograft model of t-all and new models under development for fl and t-all, we will investigate whether pharmacological targeting of the molecular pathways investigated in objective 2 can synergize with chemotherapeutic regimens used in t-all, fl treatment in the clinic to prevent relapse and improve host survival. these results will: 1) identify critical cell-cell interactions involved in the bm stromal support of t-all, fl cells tumor cells in vivo and determine to what extent tumor cells adapt their microenvironment to their own need. 2) refine existing and generate novel ex vivo and in vivo mouse experimental models to interfere with or reconstitute critical interactions between t-all, fl tumor cells and stromal components. these models should allow to further dissect molecular pathways, for which we obtained clear evidence for their importance in sustaining t-all, fl tumor cells cross-talk with bm stromal cells. these models will be further used to investigate the therapeutic benefit of new pre-clinical approaches targeting these pathways in t-all, fl. in conclusion, our studies will undoubtedly provide novel basic information concerning the development of t-all and fl and the bases of resistance to treatment. they will offer the opportunity to translate the knowledge gained from mouse models of t-all, fl to novel clinical approaches in t-all, fl treatment.