non renseigné

les leucémies aiguës lymphoblastiques t (lal-t) constituent un groupe hétérogène d’entités malignes résultant de combinaisons complexes d’altérations multi-géniques, caractérisées par de fortes charges tumorales, une progression rapide, et des rechutes fréquentes. malgré l’amélioration globale de leur pronostic, le devenir des patients reste péjoratif. il est maintenant clair qu’une amélioration thérapeutique significative nécessitera une connaissance approfondie des oncogènes impliqués, et de leur rôle dans les réseaux oncogéniques complexes. dans ce contexte nous visons à mieux comprendre le rôle de l’oncogène c-myc, un facteur de transcription majeur et puissant oncogène, impliqué dans de nombreux cancers, mais longtemps marginalisé dans la lal-t. or, des découvertes récentes reliant c-myc à l’axe oncogénique notch1, ont replacé cet oncogène au centre des acteurs principaux de la lal-t, et ont relancé un champ d’investigation à fort potentiel thérapeutique. nos données récentes suggèrent cependant l’acquisition d’au moins 3 fonctions oncogéniques complémentaires pour potentialiser la transformation maligne de c-myc: 1) une surexpression maintenue de c-myc - 2) l’inhibition des voies de dégradation de la protéine myc - 3) le dysfonctionnement des voies pro-apoptotiques induites par c-myc. dans ce projet nous visons à déterminer si cette combinaison de dérégulations est associée à des formes agressives de lal-t, définissant un sous-groupe de mauvais pronostique qui pourrait bénéficier de thérapies personnalisées ciblant l’ « axe c-myc ». - objectif 1 : vers un sous-groupe c-myc de lal-t agressives ? le « profil oncogénique » de c-myc sera déterminé sur une collection unique d’échantillons de lal-t protocolaires avec annotations biologiques et cliniques (n~200). ce profil inclura le statut de c-myc au niveau génomique et transcriptionnel, ainsi que les aspects subtils de (dé)régulations (post-)traductionnelles. il sera complété par le statut des effecteurs, régulateurs, cibles de c-myc (notch1, fbw7, p14arf..) également déterminé au niveau génomique, transcriptionnel et protéique. afin de définir les autres acteurs du réseau oncogénique de c-myc, et sa connexion aux autres hubs oncogéniques majeurs (akt, p53..), l’analyse globale du génome et du transcriptome sera réalisée sur une sélection de cas représentatifs. enfin, une approche analytique dynamique sera effectuée via le tri cellulaire fin de sous-clones leucémiques afin de retracer la généalogie de l’acquisition des altérations tumorales. cette analyse biologique multifactorielle sera enfin confrontée au tableau clinique (chimiorésistance, rechute..) afin de tester la corrélation potentielle entre l’ « axe c-myc » et une agressivité clinique. - objectif 2 : détermination fonctionnelle du réseau oncogénique de c-myc dans les lal-t. afin d’identifier et de tester d’éventuelles cibles thérapeutiques, nous visons à disséquer les bases fonctionnelles de l’oncogenèse de c-myc. dans une approche « d’oncogenèse inverse », les voies oncogéniques clefs de c-myc seront inhibées dans des lignées de lal-t humaines (via des inhibiteurs pharmacologiques et, ou des sirna), puis dans des échantillons primaires de lal-t (en culture sur lignées op9 et, ou xénogreffes en souris nod-scid, c-, -). dans une approche complémentaire « d’oncogenèse directe », le réseau oncogénique de c-myc sera au contraire reconstruit étape par étape au sein d’un modèle original de souris tg myc inductible, permettant de « tracer » les clones c-myc+ depuis les étapes de développement (pré-)tumoral les plus précoces jusqu’aux étapes finales de progression maligne. enfin, ces modèles fonctionnels in vitro et in vivo seront exploités en modèles précliniques pour le criblage d’inhibiteurs pharmacologiques candidats. a l’heure actuelle, la complexité croissante des réseaux oncogéniques et le subtil « fine-tuning » post-transcriptionnel des oncogènes opérant au sein de ces réseaux a érigé autant d’obstacles à la compréhension des bases de l’efficacité ou de la résistance à de nombreux inhibiteurs pharmacologiques pourtant prometteurs. a travers notre approche intégrative alliant des analyses biologiques fines, fonctionnelles et systémiques, notre programme devrait offrir une nouvelle vision des connexions complexes reliant c-myc aux autres réseaux oncogéniques majeurs du lal-t, et devrait à terme contribuer de façon significative à l’élaboration rationnelle de thérapies personnalisées basées sur « l’axe c-myc ». ce projet est coordonné à l’effort national de décryptage de la pathogenèse du lal-t à travers une approche intégrée inter-cancéropôle (paca, idf)

t-cell acute lymphoblastic leukemia (t-all), a heterogeneous group of disease resulting from complex combinations of multigenic aberrations, is characterized by high tumor loads, rapid progression, and frequent relapse. although the outcome of pediatric alls has globally improved, t-alls remain of poor prognosis. it is now clear that significant improvements in therapy will require a more accurate knowledge of the oncogenes involved, as well as their oncogenic role within complex functional networks. in this context, we aim to uncover the role of c-myc in t-all development. c-myc, a master transcription factor, is a potent oncogene involved in many distinct types of cancers. however, the direct oncogenic role of c-myc has long been marginalized in t-all oncogenesis. yet, recent discoveries integrating c-myc to the major notch1 oncogenic axis indicate that c-myc could be a central player of t-all tumorigenesis, and have re-opened an important field of potential great clinical significance. the paradigm of c-myc oncogenesis is the burkitt lymphoma (bl), the abundant study of which has taught us much of c-myc’s lymphomagenesis pathways. in a striking parallel to the bl, our recent data strongly suggest a multi-hit pathway of t-all leukemogenesis in which c-myc requires the stepwise acquisition of at least three complementary oncogenic functions to potentiate malignant transformation: 1) sustained up-regulation of c-myc expression, 2) inhibition of c-myc protein degradation pathways- 3) disruption of myc-induced pro-apoptotic pathway. in this research program, we propose to test whether such a combination of dysregulations is associated with aggressive forms of t-all and might define a t-all subgroup of poor prognostic, which could benefit from personalized myc-oriented therapies. - aim1: does c-myc dysregulation define an aggressive subgroup of t-all? we will determine a “c-myc oncogenic profile” on a unique comprehensive collection of protocolar t-all samples with biological and clinical annotations (n~200). this will include c-myc status at the genomic and transcriptional levels, and the subtle fine tuning taking place at the post-traductional level. the genomic, transcriptional, and, or proteomic status of potential c-myc effectors, regulators, targets (notch1, fbw7, p14arf..) involved in myc-induced pro-apoptotic pathways, and, or in addressing c-myc to the proteasome will complete this profile. a pan-genomic, transcriptomic profiling will be then performed on a representative set of cases to define the major actors composing c-myc oncogenic network, and its connection to other major oncogenic hubs (akt, p53..). finally, a dynamic approach will be undertaken via fine cell-sorting of leukemic subclones to retrace the genealogy of hits acquisition. this multi-factorial biological analysis will finally be compared to the clinical data (chemoresistance, time to relapse..) for potential correlations between a “c-myc axis” and aggressive leukemogenesis. - aim2: functional assessment of myc-mediated oncogenic network in t-all. to identify and test prospective therapeutic targets, we also seek to decipher the functional basis of c-myc oncogenesis. in a “reverse oncogenesis” approach, we will disrupt the key myc-mediated oncogenic pathways in human t-all cell lines (using drugs and, or sirna), and primary t-all samples (via op9 culture and, or engraftment on nod-scid, c-, - recipient mice). conversely, using a “forward oncogenesis” approach we will reconstitute step by step the key myc-oncogenic pathways in an original tg mouse model designed to “track” inducible c-myc+ clones from the earliest steps of (pre-)malignant development to the onset of leukemia. the stepwise acquisition of additional hits will be studied throughout thymocyte ontogeny, and correlated with the emergence and dissemination of malignant clones. finally, selective drugs will be tested in vitro and in vivo in suitable pre-clinical models. to date, the subtle fine-tuning of a number of key oncogenic events within the complex multilayered networks operating in t-all has set many obstacles to the understanding of drug efficacy and resistance. through our integrative systemic, in depth, and functional approaches, our program should offer new perspectives on the complex connection between c-myc and the other major oncogenic hubs in t-all, and significantly contribute to the rational design of personalized myc-oriented therapy. this project is highly coordinated with the national effort to understand t-all pathogenesis throughout an integrated inter-canceropôle (paca, idf) approach.