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  caractérisation des voies oncogéniques controllées par le suppresseur de tumeurs ikaros contexte scientifique le répresseur transcriptionnel ikaros est un suppresseur de tumeur dans les lymphocytes. chez l'homme, ikaros est souvent perdu dans les leucémies aiguës lymphoblastiques b (lal-b) exprimant bcr-abl- chez la souris, la perte d'ikaros conduit à des leucémies t. le mécanisme de suppression tumorale par ikaros reste cependant inconnu, et il n'est pas clair si la perte d'ikaros intervient dans les lal-t humaines. en étudiant des modèles murins de lal-t, nous avons montré un antagonisme entre ikaros et les voies notch et stat5, qui jouent respectivement des rôles oncogéniques majeurs dans les lal-t et les lal-b bcr-abl+ humaines. nous avons de plus montré que l’activation de la voie notch est critique pour les leucémies t murines déficientes pour ikaros, et avons identifié des gènes notch-dépendants et -indépendants régulés par ikaros dans ces tumeurs. de façon frappante, cette "signature ikaros" est enrichie dans un sous-groupe de leucémies t humaines, incluant un cas avec une délétion génomique d'ikaros.  descriptif du projet le but de ce projet est de comprendre le mécanisme de suppression tumorale par ikaros dans les lal-b et t. notre hypothèse est que la perte d'ikaros permet une synergie avec les voies notch et, ou stat5 pour promouvoir le développement et, ou la maintenance tumorale, en induisant l'expression de gènes cibles critiques pour la transformation. nos objectifs spécifiques sont: 1) déterminer si des pertes génétiques ou fonctionnelles d'ikaros caractérisent un sous-groupe de lal-t humaines. nous étudierons le statut génétique et fonctionnel d'ikaros dans une série de cas ciblés où nous suspectons une perte d'ikaros, suggérée par la présence d'un profil transcriptomique spécifique. nous déterminerons si la perte d'ikaros peut être un marqueur diagnostic pour un sous-groupe spécifique de lal-t. 2) déterminer si l'inactivation d'ikaros coopère avec bcr-abl dans les lal-b. nous testerons la fonction suppresseur de tumeur d'ikaros dans des modèles murins de leucémies b dépendantes de bcr-abl, et étudierons le rôle d'ikaros dans les leucémies primaires et lignées cellulaires dérivées de ces modèles. le rôle des gènes, voies moléculaires régulées par ikaros sera étudié. 3) déterminer le rôle des voies notch et stat5 dans le maintien des cellules t leucémiques in vivo. nous utiliserons des approches génétiques inductibles pour déterminer si notch et, ou stat5 sont requis pour la maintenance tumorale, une question qui a des implications importantes pour les lal-t humaines, qui ont des caractéristiques similaires aux leucémies murines disséminées. 4) identifier les gènes cibles d'ikaros importants pour médier son effet suppresseur de tumeurs. nous analyserons la fonction de gènes candidats régulés par ikaros, sélectionnés sur la base de leur implication dans le cancer, pour promouvoir la croissance des tumeurs ikaros-déficientes in vitro et in vivo. ces gènes incluent ceux codant pour le récepteur beta du pdgf, la delta-caténine et le "hepatoma derived growth factor related protein 3". résultats attendus nous allons: 1) déterminer si la perte d'ikaros est un marqueur pour certaines lal-t humaines, et si elle est liée à l'activation de notch ou de stat5. 2) générer des modèles murins pour étudier le rôle suppresseur de tumeur d'ikaros dans les lal-b bcr-abl+. 3) déterminer la contribution des voies notch et stat5 dans les lal-t et lal-b bcr-abl+ chez la souris. 4) définir une signature génétique centrale associée à la perte d'ikaros, à partir d'analyses de tumeurs murines et humaines. 5) déterminer les propriétés oncogéniques de gènes cibles réprimés normalement par ikaros. de façon importante, la caractérisation d'une signature génétique "ikaros" permettra d'identifier de nouvelles cibles exploitables à des fins thérapeutiques. cette possibilité est soulignée par l'expression élevée du récepteur beta du pdgf dans les tumeurs ikaros-déficientes. si ce récepteur est important pour ces tumeurs, cela suggérera que les lal-t exprimant pdgfrb pourraient répondre à un traitement par le gleevec.

  understanding the pathways of leukemogenesis controlled by the ikaros tumor suppressor                           scientific context the ikaros transcriptional repressor is a tumor suppressor in lymphocytes. in man, loss of ikaros occurs frequently in the bcr-abl+ subtype of b-cell acute lymphoblastic leukemias (b-all). in the mouse, ikaros deficiency induces t-cell leukemias. however, how ikaros exerts its tumor suppressive effects is unknown, and it is unclear if ikaros is a tumor suppressor in human t cells. by studying murine t-all models, we have found a strong molecular antagonism between ikaros and the notch and stat5 pathways, which play major oncogenic roles in human t-all and bcr-abl+ b-all, respectively. moreover, we have demonstrated that notch activation is critical in ikaros-deficient murine t-cell tumors, and have identified notch-dependent and -independent genes regulated by ikaros in these tumors. strikingly, we have found a coherent expression pattern of this "ikaros signature" in a subgroup of human t-alls, including one with a deletion of the ikaros gene.   description of the project this proposal aims to understand how ikaros functions as a tumor suppressor in t- and b-all. we hypothesize that ikaros deficiency synergizes with the notch and, or stat5 pathways to drive tumor development and maintenance, by upregulating critical target genes that mediate cellular transformation. our specific aims are: 1) investigate if genetic or functional loss of ikaros is a hallmark of a subset of human t-all. we will study a large panel of candidate cases most likely to have lost ikaros function, as suggested from our transcriptome profiling, and determine if ikaros deficiency can be used as a diagnostic marker for specific t-all subsets. the presence of an "ikaros signature," and loss of ikaros will be studied at the genetic and functional levels. 2) determine if ikaros deficiency cooperates with bcr-abl in b-all. we will test the tumor suppressor function of ikaros in mouse models of bcr-abl dependent b-all, and study the molecular and cellular role of ikaros in primary leukemic cells and cell lines derived from these models. the role of pathways, genes regulated by ikaros will be tested. 3) determine the requirement for notch and stat5 in maintaining the leukemic state of ikaros-deficient murine t-cell tumors in vivo. we will use inducible genetic approaches to determine if notch and stat5 are required for tumor maintenance, an issue that has important implications for human t-all, where the pathologic condition is comparable to that of mice with disseminated leukemia. 4) identify ikaros target genes important for tumor suppression. we will analyze the function of candidate ikaros-regulated genes, selected for their potential link to tumorigenesis, in promoting ikaros-deficient tumor growth in vitro and in vivo. selected genes include pdgf receptor beta, delta-catenin, and hepatoma-derived growth factor related protein 3.   expected results during this grant period, we will: 1) determine if ikaros loss is a marker for subsets of human t-all, and if ikaros loss is linked to notch or stat5 activation in these leukemias. 2) create mouse models to study if ikaros is a tumor suppressor in bcr-abl+ b-all. 3) determine the contribution of the notch and stat5 pathways in murine bcr-abl+ b-all and t-all. 4) define a core genetic signature associated with ikaros deficiency from transcriptome studies of mouse and human tumors. 5) determine the oncogenic properties of target genes normally repressed by ikaros. importantly, the knowledge of a core ikaros signature will undoubtedly lead to the discovery of novel targets which may be exploited for therapeutic use. this potential is highlighted by our finding that pdgf receptor beta is highly expressed in ikaros-deficient tumors. if this receptor is required for tumorigenesis, it would suggest that human t-all cases expressing pdgfrb may respond to tyrosine kinase inhibitors such as gleevec.