etude de phase ii de la vinorelbine orale chez les enfants porteurs d’un gliome de bas grade en récidive ou réfractaire

les gliomes de bas grade (lgg) constituent 30 à 40% des tumeurs cérébrales pédiatriques. le traitement optimal reste l’exérèse chirurgicale. les patients atteints d’une forme progressive inextirpable nécessitent des traitements complémentaires pendant parfois plusieurs années. la radiothérapie, reconnue comme efficace, expose à des séquelles neurocognitives, endocrines et vasculaires. la chimiothérapie est maintenant utilisée en première ligne chez les plus jeunes patients pour éviter ou retarder l’utilisation de la radiothérapie. certains patients reçoivent plusieurs lignes de chimiothérapie, génératrices de toxicités et d’hospitalisations, qui ont un impact sur leur qualité de vie. les vinca-alcaloïdes sont des agents antimitotiques utilisés depuis de nombreuses années pour le traitement des lgg. le traitement standard actuel en première ligne est l’association vincristine-carboplatine. toutefois, la vincristine peut entraîner une neurotoxicité périphérique potentiellement invalidante et son mode d’administration est limité (intraveineux). la vinblastine a démontré son efficacité chez les enfants allergiques au carboplatine. les résultats de l’essai de phase ii avec la vinblastine injectable dans les lgg en récidive montrent un taux de réponse d’environ 35% (bouffet, sous presse). la vinorelbine, analogue des précédents composés, a été synthétisée pour augmenter leur spectre d’activité, et pour sa forme orale. une évaluation en phase i de la vinorelbine orale est disponible chez l’enfant, à une dose triple de la dose injectable, déterminée sur une biodisponibilité orale de 30%. cette étude montre une activité chez des enfants déjà exposés à un vinca-alcaloïde. une étude de la vinorelbine injectable dans les lgg a montré un taux élevé de réponse objective, maladie stable confirmé après 18 cycles (83%), avec toxicité minime. or, la nature chronique des lgg justifie l’étude d’un traitement oral à la rechute. nous proposons de mener une étude de phase ii évaluant la vinorelbine orale dans les lgg en récidive, inopérables, de l’enfant. dans cet essai, la vinorelbine (navelbine) sera administrée à j1, j8 et j15, par cycle de 28 jours jusqu’à un total de 12 cycles. l’objectif principal est de déterminer la survie sans progression (pfs) à 9 mois, et les objectifs secondaires sont de déterminer le taux de réponse, la pfs et la survie globale à 36 mois, et d’étudier le profil de toxicité de la forme orale chez l’enfant. la réponse au traitement sera évaluée cliniquement ainsi qu’en irm morphologique et fonctionnelle (perfusion, diffusion). la méthodologie statistique prévoit un design à 2 étapes. une recherche translationnelle étudiera les polymorphismes génétiques pertinents. de même, la qualité de vie et les coûts relatifs au traitement seront étudiés.

low-grade gliomas (lgg) constitute 30%-40% of all pediatric cns tumors. the optimal treatment remains surgical resection. however progressive unresectable disease needs complementary therapeutic options during many years. radiotherapy is considered as effective, but its use may result in neurocognitive, endocrine and vascular sequelae. chemotherapy is now widely accepted as first-line therapy in youngest patients to avoid or delay radiotherapy. thus, some patients, who suffer of particular chronic disease, must receive many chemotherapeutic protocols, responsible for toxicities and hospitalizations, which impact their quality of life. vinca-alkaloids are a well-known class of antimitotic agents used extensively for treatment of lgg. the current standard of care is the combination vincristine-carboplatin. however, vincristine could be responsible for dose-limiting peripheral neurotoxicity and its route of delivery is limited (intravenous). vinblastine has been used with efficacy in children with carboplatin allergic reaction. the results of the phase ii trial with vinblastine reveal a response rate about 35% (bouffet, in press). vinorelbine, an analog of these parent compounds, has been synthesized to broaden their therapeutic activity and for the potential of oral administration. a phase i evaluation of oral vinorelbine in children is available, using a dose thrice the intravenous dose, based on 30% oral bioavailability. this study demonstrated its activity in patients with prior exposure to vinca-alkaloïds. preliminary study of intravenous vinorelbine in lgg showed a high rate of objective response, stable disease confirmed after 18 cycles (83%), with minimal toxicity. the chronic nature of lgg justifies consideration of oral treatment regimen when relapsing. we propose to conduct a phase ii trial evaluating oral vinorelbine in children with progressive or recurrent unresectable lgg. in this study, vinorelbine will be administered at days 1, 8 and 15 per 28-days cycles up to a total of 12 cycles. the principal objective is to determine the progression-free survival (pfs) at 9 months, and the secondary objectives are to estimate the response rate, the pfs and overall survival at 36 months, and to study the toxicity profile of the oral drug form of vinorelbine. the treatment response will be evaluated by morphological and functional mri and physical exam. the statistical plan will use a two-step design. a pharmacogenetic study, quality of life assessment and cost evaluation will be performed.