essai prospectif pour le diagnostic et le traitement des enfants, adolescents et jeunes adultes présentant un épendymome intracrânien

l’ependymome intracrânien est une maladie principalement pédiatrique rare qui nécessite des programmes cliniques collaboratifs. après résection complète et radiothérapie, la survie sans progression des patients à 5 ans n’est que de 50%. la survie après rechute est généralement de courte durée et il est donc essentiel de contrôler la tumeur au niveau locale afin de repousser les rechutes. l’utilisation de la chimiothérapie comme traitement de maintenance chez les patients de plus de 12 mois après résection complète et radiothérapie est controversée. l’objectif principal de notre étude est d’étudier de façon randomisée le bénéfice d’une chimiothérapie de maintenance après radiothérapie chez les patients de plus de 12 mois en résection complète pendant 15 semaines. la chimiothérapie proposée associe plusieurs molécules, vec-cddp, et a demontré, à plusieurs reprises, le meilleur taux de réponse. cette étude fait partie du programme clinique européen siop ii ependymome, dont le but est d’améliorer le diagnostic et la prise en charge de tous les patients avec un diagnostic initial d’épendymome (intracrânien, supra, infra tentoriel, spinal, metastatique…). ce programme clinique européen inclut diverses études, dont l’étude de phase iii soumise dans le cadre de ce phrc. dans le cadre de ce programme, des revues centralisées d’imagerie et d’anapathologie seront organisées au niveau national afin de confirmer le diagnostic histologique d’ependymome et d’évaluer la présence ou non de résidu. les patients seront alors répartis dans différentes études cliniques en fonction de leur age, du statut résiduel de la maladie et de la localisation de leur tumeur (infra versus supratentoriel). objectif principal : 1-tester l’hypothèse que la survie sans progression à 5 ans se trouve améliorée chez les patients qui ont reçu 15 semaines de chimiothérapie, vec- cddp, après chirurgie et radiothérapie par rapport à ceux qui reçoivent seulement la chirurgie et radiothérapie. critère d’évaluation principal : survie sans progression (pfs) objectifs secondaires 2-déterminer si la mise en place d’un revue centralisées d’imagerie postopératoire permet d’augmenter le taux de patients sans résidu (gtr) grâce à une stratégie chirurgicale plus agressive (chirurgie initiale puis deuxième et troisième chirurgie) 3-collecter de façon prospective des données de morbidité d’une stratégie chirurgicale plus agressive 4-evaluer si l’histologie et le grade tumoral influencent le pronostic 5-rechercher des paramètres biologiques permettant de séparer des groupes de patients de bon pronostic critères d’évaluation secondaires survie global (os) taux de resection complète après chirurgie initiale et chirurgie secondaire… (gtr rate) effets retardés neurocognitifs et neuroendocrines biomarqueurs plan expérimental : etude de phase iii randomisée, contrôlée, multicentrique, internationale. les patients sans résidu tumoral éligibles agés de plus de 12 mois seront randomisés après revue centrale d’imagerie postopératoire et avant de débuter la radiothérapie. après inclusion dans l’étude, le traitement par radiothérapie débutera dès récuperation de la chirurgie. les patients recevront un traitement par radiotherapie conformationelle de 59, 4 gy sous la forme de 5 fractions par semaine de 1,8 gy. chez les patients de moins de 18 mois (et de plus de 12 mois), la dose sera de 54 gy. dans les 6 semaines suivant la fin de la radiothérapie, les patients du bras experimental recevront la chimiotherapie de maintenance soit 15 semaines de vec- cddp. statistiques : le calcul de la taille de l’échantillon est basé sur les assomptions suivantes : le design de l’étude permet de détecter une amelioration de la pfs à 5 ans de 15% dans le bras chimiothérapie en comparaison du bras observation (65% versus 50%). le recrutement sera de 5 ans et la durée totale de l’étude sera de 8 ans (3 années de suivi pour le dernier patient inclus). il est prévu d’inclure 181 patients dans chaque bras de l’étude avec une puissance de 80% et un risque alpha bilatéral de 5%. les differences de pfs entre les 2 groupes seront évaluées par un test de log-rank bilatéral (alpha : 5%). la randomisation (1 :1) sera stratifiée sur l’age (< ou > à 3 ans), le grade histologique et la localisation de la tumeur (infra versus supratentorielle). le bras supérieur de l’étude sera utilisé comme traitement adjuvant de référence au niveau européen (radiothérapie et observation versus radiothérapie et chimiothérapie de maintenance) dans la prise en charge des épendymomes intracraniens chez les patients en résection complète.

pediatric intra cranial ependymoma is a rare disease that requires european collaborative studies. in patients that have undergone complete resection and radiotherapy, the progression free survival at 5 years is only 50%. survival following relapse after primary treatment is generally very poor, there is thus a need to improve tumoral control and postpone relapse. based on the available data, it is still a matter of debate whether maintenance chemotherapy might improve tumoral control in patients older than 12 months of age at diagnosis after complete resection and standard radiotherapy. the goal of the proposed study is to randomize chemotherapy after focal radiation in pediatric patients with completely removed intra cranial ependymoma. the proposed chemotherapy schedule is a combination of vec cisplatin, drugs that have currently the best response rate. this trial is integrated in a comprehensive treatment strategy for treatment of intracranial pediatric ependymoma in infants and children, defined by the brain tumor group of the société internationale d’oncologie pédiatrique (siop) at the european level. the aim is to improve the outcome by improving the standard of care. this includes centralized review of post operative imaging to ensure that the removal is complete, advices for second look surgery if needed, central review of pathology, and grouping of patients in specific strategy according to their age, localization and removal status. objectives of the clinical research 1 - to test the hypothesis that there will be an improvement in pfs at 5 years in patients who receive 15 weeks of chemotherapy (vec & cddp) following complete surgical resection and standard radiotherapy when compared to those that undergo complete resection and standard radiotherapy alone- main endpoint progression free survival (pfs) further trial objectives 2 - to determine whether the use of centrally reviewed post operative mri may improve number of patients wwho achieve gross total resection 3- to prospectively collect morbidity data on a more aggressive surgical strategy 4 - to evaluate whether histology and grading have a prognostic value 5 - to evaluate if molecular biology may separate a subgroup of young children with favorable prognostic. secondary endpoints overall survival neurocognitive outcomes and qol clinical pathological prognostic markers biological markers experimental plan the intracranial ependymoma ii study is a prospective multicentre, international, randomized, controlled trial. patients eligible to enter this study will be patients without residue after central review of pathology and imaging. randomization of patients to each of the treatment arm will be performed after surgery and before radiation therapy. the following patients will be eligible to randomly receive either maintenance chemotherapy with vec cddp for 15 weeks or best supportive care: - children older than 3 years with supratentorial tumors, - children older than 12 months at diagnosis with infratentorial tumor, - and on a case by case discussion or following institutional, local decision, children with supratentorial tumors younger than 3 years. treatments will be delivered after standard radiotherapy (59.4 gy delivered as a daily fraction of 1.8 gy with 5 fractions per week, or 54 gy if younger than 18 months). statistical considerations: the sample size for the randomized population is based on the following assumptions: the study is designed to detect an improvement of the 5-year pfs rate of 15% with the chemotherapy arm as compared to the observation arm (65% vs 50%), assuming 5 years for recruitement, 8 years for total follow-up (i.e 3 years for the last included patient), it is planned to enroll 181 patients per arm (162 events in total), with a power of 85% and a bilateral alpha risk of 5%. differences in pfs will be tested using a two-sided log rank-test with an alpha level of 5%. 5-year progression-free survival rates in each arm will be given. stratification on the mode of radiotherapy (protons vs traditional), histology and age will be performed. the superior arm of the trial will be taken forward as the new standard of care for the maintenance treatment of intracranial ependymoma in patients who have a complete resection and radiotherapy.