radiothérapie stéréotactique des récidives d'épendymome intracrânien pédiatriques après radiothérapie antérieure

les épendymomes représentent 12% des tumeurs intracrâniennes primitives de l’enfant et 30% des patients ayant moins de 3 ans. après résection complète, le taux de survie sans progression (ssp) à 5 ans est inférieur à 35% et atteint seulement 52% après radiothérapie adjuvante. les récidives sont locales dans 90% des cas, et réduisent considérablement les chances de survie même après une nouvelle chirurgie. pour les patients présentant des maladies récurrentes, les traitements de rattrapage sont le plus souvent inefficaces. au cours des 3 dernières années, plusieurs publications ont reportés des résultats très intéressants après ré-irradiation de patients atteints d’épendymomes en récidive. st judes a reporté un taux de survie globale à 5 ans de 67% dans une analyse rétrospective (n=38 patients atteints d’épendymome métastatique ou localisé) avec cependant des complications neurologiques sévères pour les patients traités par une très hausse dose de radiothérapie (18 gy). kano a reporté un taux de contrôle de 70% après une dose unique de 15 gy (radio-chirurgie). plus récemment, liu a reporté une absence de rechute chez 6 patients après radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée. dans ce contexte, ce projet académique a pour objectif d’évaluer le taux de contrôle local après radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée (3 fractions de 8 gy sur 3 jours consécutifs ou 5 fractions de 5 gy sur 5 jours consécutifs) chez des patients pédiatriques atteints d'épendymomes en rechute. objectifs de l'étude clinique objectif principal: evaluer le taux de contrôle local après radiothérapie hypofractionnée stéréotactique (hfsrt) chez des patients pédiatriques en rechute d'un épendymome. objectifs secondaires: evaluer les toxicités cérébrales et la survie globale critère de jugement principal survie sans rechute à 2 ans critères de jugement secondaires -survenue de toxicités cérébrales (évaluées par intensité et incidence, et gradées selon les critères ctcae version 4.0) -survie globale plan experimental etude de phase ii randomisée multicentrique les patients en rechute locale irradiés antérieurement seront inclus dans l'étude. l'opérabilité de la rechute sera évaluée par un neurochirurgien et une chirurgie réalisée si possible. avant randomisation, une revue centralisée des dosimétries de tous les patients sera réalisée via la plateforme aquilab. chaque cas sera revu par une équipe pluridisciplinaire composée au moins de 2 radiothérapeutes et un pédiatre. les patients pour lesquels une hfsrt est possible seront randomisés (ratio 1:1) et recevront : -bras a= 3 fractions de 8 gy sur 3 jours consécutifs -bras b= 5 fractions de 5 gy sur 5 jours consécutifs les patients non éligibles pour la randomisation seront sortis d'étude et une irradiation classique sera envisagée. une anesthésie générale est obligatoire pour les patients de moins de 3 ans ou incapables de rester immobilisés. les patients seront irradiés dans les seuls centres pouvant réaliser une hfsrt ayant l'accréditation pour la radiothérapie pédiatrique. ces centres doivent avoir une expérience de radiothérapie stéréotactique chez l'adulte d'au moins 3 ans. suivi les évaluations du contrôle local seront réalisées tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois la 3ème année ou jusqu'à rechute, par irm et consultation (pédiatre et radiothérapeute). principaux critères d'inclusion -ependymome prouvé histologiquement -18 mois âge 18 ans -irradiation antérieure -rechute locale exclusive principaux critères de non-inclusion -ps >2 -délai entre la fin de la 1ère irradiation et l'inclusion <1 an -doses cumulées au tronc cérébrale 115 gy statistiques le nombre de patients à inclure dans le bras expérimental a été calculé en utilisant un plan de phase ii de a'hern à une étape, avec les hypothèses suivantes, où est la probabilité de succès (taux de contrôle à 2 ans) : - 0 = 0.15 (valeur maximale du taux de contrôle local qui, si établie, ne justifiera pas la poursuite de l'évaluation de l'hfsrt)- - 1 = 0.40 (valeur minimale du taux de contrôle local justifiant la poursuite de l'évaluation de l'hfsrt). avec un risque d'erreur de 1ère espèce alpha fixé à 0.05 et une puissance de 85%, il est nécessaire d'inclure 23 patients dans chaque bras expérimental pour rejeter l'hypothèse h0: 0 versus l'hypothèse alternative h1: 1 en situation unilatérale. au total, 46 patients seront inclus dans l'étude. toutes les analyses dans cette étude seront descriptives et exploratoires par nature.

ependymomas represent 12% of all primary paediatric intracranial tumor and 30% of children who are more than 3 years old. even after complete resection, the 5-year pfs rate is less than 35% and 52% if radiotherapy is added as adjuvant therapy. relapse is local in 90% of cases and after relapse the survival is very poor, even after re-excision- salvage therapy is inefficient and multiple local recurrences lead to death. over the last 3 years, several series report very interesting results using reirradiation for recurrent ependymomas. the first one from the st judes reports a retrospective analysis of 38 patients (mixed metastatic and localized ependymomas) and report an overall survival of 67% at 5 years except for patients treated with very high dose radiotherapy (18 gy) which led to severe neurological complications. kano reported a control rate of 70% with a single dose of 15 gy (radiosurgery) and more interestingly, liu, with hypofractionated stereotactic rt, reports no relapse in 6 patients with 3srt in a prospective multicenter study in this population. this project aims at evaluating the local control rate following hypofractionated stereotactic radiotherapy (hfsrt) (3 fractions of 8 gy or 5 of 5 gy over respectively 3 or 5 consecutive days) in relapsing ependymoma paediatric patients. objectives of the clinical research main objective: to evaluate the local control rate following hypofractionated stereotactic radiotherapy (hfsrt) in relapsing ependymoma paediatric patients. secondary objectives: to evaluate brain toxicities and overall survival main endpoint relapse free survival at 2 years secondary endpoints -occurrence of brain toxicities (evaluated by intensity and incidence, and graded according to ctcae version 4.0) -overall survival experimental plan multicenter randomized phase ii study treatment plan previously irradiated patients with local relapse will be included in the study. operability of the relapse will be reviewed by a neurosurgery committee, and surgery performed if possible. before randomization, a centralized review, through the aquilab platform, of all patients' dose distribution analysis will be done. each case will be discussed by a multidisciplinary staff including at least 2 radiation oncologists and a paediatrician after the review by the neurosurgery committee. patients for whom hfsrt is possible will be randomized (1:1 ratio) to receive: -arm a: 3 fractions of 8 gy over 3 consecutive days -arm b: 5 fractions of 5 gy over 5 consecutive days patients not eligible for randomization will be taken off the study and classic irradiation plan will be envisaged. a general anaesthesia is mandatory for patients under 3 years old or if unable to stay immobilized. patients will be irradiated only in centers able to provide hfsrt and having the accreditation for paediatric radiotherapy. these centers must have had a background of stereotactic radiotherapy in adults for 3 years at least. follow up assessments of local control will be performed every 3 months during 2 years or until relapse, with mri and clinical visit (paediatrician and radiotherapy oncologist). main inclusion criteria -histologically proven ependymoma -18 months age 18 years -previously irradiated -exclusive local relapse main exclusion criteria -ps >2 -delay between end of first irradiation and inclusion <1 year -cumulative doses to brain stem 115 gy statistics the number of patients to be included in the experimental arm was calculated using a'hern’s single-stage procedure for phase ii trials (fleming, 1982) with the following hypotheses, where is the true probability of success (control rate at 2 years): - 0 = 0.15 (the largest local control rate which, if true, would clearly imply that the hfsrt does not warrant further investigation)- - 1 = 0.40 (the smallest local control rate that would imply that the hfsrt warrants further investigation). assuming a type i error alpha of 0.05 and 85% power, the number of patients required in each experimental arm is 23 patients to reject the null hypothesis h0: 0 versus the alternative hypothesis h1: 1 in a one-sided situation. a total of 46 patients will be included in the study. all analyses in this study will be descriptive and exploratory by nature.