etude internationale pour le traitement des rechutes de leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant - intreall 2010

la leucémie est la plus fréquente des affections malignes de l’enfant, où elle représente environ 30% des cas. approximativement 1 enfant sur 2000 développe une leucémie avant l’âge de 15 ans. les leucémies aiguës lymphoblastiques (lal) qui représentent 80% des leucémies pédiatriques sont celles dont le pronostic est le meilleur. cependant, 15 à 20% des jeunes patients atteints de lal rechutent en cours ou après la fin du traitement. grâce à l’usage de combinaisons chimiothérapiques et de transplantations de cellules souches hématopoïétiques, 30 à 50% des rechutes de lal peuvent actuellement être guéries. le délai de la rechute par rapport au traitement initial, le site de cette rechute et le sous-type immunologique sont des facteurs de risque qui influencent le pronostic. ils permettent de distinguer les patients qui ont un pronostic acceptable avec la seule chimiothérapie, de ceux dont le traitement devra comporter une allogreffe. pour les rechutes médullaires tardives, le niveau de la maladie résiduelle médullaire après la chimiothérapie d’induction permet de déterminer quels patients bénéficieront d’une allogreffe. de nouvelles molécules antileucémiques efficaces chez des patients chimio-réfractaires ont récemment été proposées. mais seules de grandes études internationales permettent de recruter suffisamment de patients dans les différents sous-groupes à risque et sous-groupes biologiques et de définir ainsi le bénéfice potentiel de ces agents. au sein du groupe international berlin-francfort-munster (ibfm-sg) d’étude des leucémies de l’enfant, le groupe d’experts des rechutes de lal a décidé de développer une stratégie de traitement commune. ce schéma thérapeutique commun fournira une plate-forme pour l’amélioration du traitement des rechutes de lal et permettra l’évaluation controlée et indépendante de molécules innovantes. au sein d’ intreall 2010, 19 groupes nationaux principalement européens, 3 compagnies innovantes ainsi qu’une organisation internationale de patients, parents (icccpo) se joignent pour entreprendre une étude clinique aux normes gcp qui incluera l’ensemble des patients pédiatriques présentant une rechute de lal, soit environ 280 à 350 patients par an dont environ 33 par an en france. les patients seront stratifiés en deux groupes de risque. cette nouvelle classification en patients à risque standard (sr) et haut risque (hr) découle de la classification ibfm en 4 groupes initiaux (s1-s4) utilisée depuis 2002. le groupe à haut-risque (hr) incluera essentiellement les rechutes médullaires ou combinées (médullaire avec une autre localisation) précoces ou très précoces (anciennement classifiées s3 ou s4) dont les taux de rémission sont actuellement faibles et les rechutes isolées extra-médullaires (iem) très précoces. ces patients seront éligibles pour un nouveau traitement d’induction intensifié dans le but d’améliorer les pourcentages de rémission complète. ils recevront ensuite un traitement de consolidation intensif afin d’obtenir une rémission de qualité optimale, nécessaire au succès de l’allogreffe. dans ce groupe hr, un bras de contrôle correspondant au traitement d’induction actuel (blocs f1-f2) du groupe allemand all-rez bfm a été exigé par certains membres du groupe d’experts et sera donc testé de façon randomisée dans certains pays. il permettra d’obtenir des données prospectives controlées, avant que le nouveau bras potentiellement plus toxique soit choisi comme nouveau standard. ce nouveau bras comporte donc en induction un nouveau médicament, la clofarabine en association avec le cyclophosphamide et l’etoposide. cette association a permis d’obtenir dans deux études des résultats positifs chez des patients réfractaires. la suite du traitement dans le groupe hr comporte des éléments thérapeutiques testés par les différents groupes coopératifs participants, puis tous les patients en rémission seront transplantés. les rechutes médullaires et les rechutes combinées tardives, les rechutes extra-médullaires isolées précoces ou tardives (groupes s1 et s2 de l’ibfm) ont actuellement des taux de survie sans événement comparables et seront donc groupés dans le groupe sr. les patients du groupe sr recevront de façon randomisée soit le protocole britannique ukall-r3 soit le protocole allemand all-rez bfm 2002. ces deux protocoles ont permis d’améliorer les résultats des précédentes études en atteignant des taux de survie sans progression de 60 à 70% à 48 mois. une fraction des patients traités sera éligible pour une allogreffe en fonction du taux de maladie résiduelle médullaire après l’induction. l’intérêt thérapeutique d’un l’anticorps monoclonal anti-cd22 (epratuzumab®) sera évalué de façon randomisée dans les deux bras pendant la consolidation. enfin, l’étude intreall 2010 s’accompagne de projets scientifiques dont l’objectif sera d’améliorer les connaissances sur la biologie des leucémies résistantes et de développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblées.

leukemia is the most common malignant childhood disease, accounting for about 30% of its total incidence. approximately one in 2000 children will develop leukemia before the age of 15 years. acute lymphoblastic leukaemia (all) represents 70-80% of all leukemias in children and is the most curable one. however, 15 to 20% of these young patients experience a relapse of the disease after treatment. with the use of intensive combination-chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation (hsct), currently 50% of these children with all-relapse can be cured. population risk factors like time and site of the relapse, and immunological type can distinguish between children who already have an acceptable prognosis after chemotherapy, and those who can be cured only by additional hsct. next to those risk factors, the determination of the minimal residual disease (mrd) after induction therapy has led to a clear indication of when to perform a hsct in children with a relapsed all of intermediate prognosis. new drugs have been recently made available that, with only minor side effects, show a focused anti-leukemic effect even in cases that were otherwise therapy-refractory. however, only large internationally organised studies can recruit enough patients in different risk- and biological subclasses in order to study further therapeutic improvements in a controlled fashion. the expert group for children with all-relapse of the international berlin frankfurt münster study group (i-bfm-sg) has decided to develop a common international treatment strategy. this strategy provides a platform for improvement of treatment of children with all-relapse and allows controlled testing of promising new substances in the interest of the patients and independently of the commercial interests of the manufacturers. the intreall 2010 study focuses on two risk groups that include all patients with relapsed all. this new stratification in standard risk (sr) and high risk (hr) patients is a simplification of the former i-bfm s1-s4 classification. the high risk group (hr) will include former s3, 4 and very early isolated extramedullary relapses (iem) who have poor remission rates with all regimens applied so far. they are eligible for new and intensified induction regimens with the aim to improve remission rates. they are furthermore eligible for intensified consolidation regimens to achieve the best possible remission quality as prerequisite for successful allogeneic sct. a standard control arm is required by members of the group to get reliable prospectively proven data, before a new potentially more toxic regimen is chosen as new standard. the patients belonging to the hr group will thus receive a more intensive induction therapy with the new nucleoside analogue clofarabine in combination with the established drugs cyclophosphamide and etoposide. this therapy will be compared to the previous induction therapy of the all-rez bfm 2002 study (f1, f2). clofarabine has shown promising response rates on its own and in the above mentioned combination. before all patients of the hr group being in remission are transplanted, they are treated with different intensive therapy elements of the participating study groups. s1 and s2 patients have now with the current protocols and the mrd based sct stratification efs rates in a comparable range and can be grouped together to a new sr strategy group. patients within the standard risk (sr) group will be randomly subjected to the treatment strategy of either the british ukall-r3 or the german all-rez bfm 2002 and evaluated. both protocols have shown excellent results in comparison to the therapy that was previously used. a subset of sr patients will be eligible for hsct depending on the level of mrd after induction. the therapeutic relevance of the anti-cd22 monoclonal antibody, epratuzumab, will be randomly investigated in the context of the consolidating therapy. cd22 is highly expressed by b-cell precursor leukaemias. in combination with chemotherapy, epratuzumab has shown interesting response rates in children with all-relapse in combination with a favorable side effect profile. finally, the intreall 2010 study enables accompanying scientific projects to investigate the biological properties of therapy-resistant leukaemias as well as to develop other therapeutic approaches.