etude internationale concernant les enfants de plus de 5 ans atteints de médulloblastome de risque standard avec profil biologique de faible risque (pnet mb 5) ou de risque moyen (pnet mb 6)

le médulloblastome de «risque standard» est défini par les critères suivants : exérèse complète ou sub-totale, pas de métastase, cytologie du lcr négative. l’enjeu thérapeutique majeur est d’augmenter le taux de survie tout en diminuant les effets tardifs conjugués de la maladie et des traitements. la dernière étude multicentrique européenne siop (société internationale d’oncologie pédiatrique) a comparé l’irradiation hyperfractionnée à la radiothérapie standard, tous les patients recevant par ailleurs la même chimiothérapie pendant et après l’irradiation. cette étude confirme le bon pronostic de ces patients (efs à 3 ans : 80%) et met en évidence des facteurs biologiques pronostiques. l’étude pnet 5 – 6 mb est la première étude multicentrique prenant en compte les facteurs de risque biologiques pour le traitement du médulloblastome. on définit trois groupes : risque faible (stabilisation de l’expression nucléaire de -caténine) (10% des malades, pnet 5 mb), risque moyen (80% des malades, pnet 6 mb) ou risque élevé (amplification des oncogènes c-myc ou n-myc, histologie anaplasique ou à grandes cellules) (non éligibles). objectif principaux pnet 5 mb: confirmer que la survie sans évènement (efs) à 3 ans chez les patients avec profil biologique de faible risque reste supérieure à 80% après traitement par une irradiation crâniospinale à la dose réduite de 23,4 gy avec surimpression locale et chimiothérapie d’entretien d’intensité diminuée. pnet 6 mb : tester si l’efs des patients avec profil biologique de risque moyen diffère selon qu’ils reçoivent ou non du carboplatine pendant l’irradiation (le traitement comprenant une irradiation crâniospinale à 23,4 gy, avec surimpression locale suivie d’une chimiothérapie d’entretien standard). objectifs secondaires : evaluer la survie globale (os) et le pattern de rechute etudier les effets tardifs, en se focalisant sur l’état de santé (hui) («health utilities index») et la qualité de la survie, incluant des évaluations simplifiées sur le plan neuropsychologique, endocrinien et de l’audition. evaluer de façon prospective des voies de signalisation et des marqueurs moléculaires anormaux, en utilisant des analyses immuno-histochimiques (ihc), d’adn ou d’expression arn, en cherchant à savoir si ces marqueurs biologiques sont corrélés avec l’évolution de la maladie. evaluer la faisabilité du traitement par carboplatine pendant l’irradiation (pnet 6 mb) critère de jugement principal : efs plan expérimental : pnet mb 5 essai non randomisé, prospectif, multicentrique de phase ii. les résultats seront analysés selon un plan de fleming multi-étapes modifié. soixante patients doivent être inclus dans l’essai. deux analyses intermédiaires seront réalisées lorsque 20 puis 40 patients seront inclus et suivis pendant au moins 36 mois. les calculs des frontières ont été faits en considérant une efs à 36 mois inférieure ou égale à 80% comme non intéressante et en contrôlant la puissance, de façon à mettre en évidence dans 88% des cas une efs à 36 mois égale ou supérieure à 91%. le risque d’accepter à tort le protocole est limité à 11%. pnet 6 mb essai de phase iii, randomisé, prospectif, multicentrique, à deux bras comparés par un test du log-rank bilatéral. pour calculer le nombre de patients à inclure, on fait l’hypothèse d’une efs à 3 ans de 75% chez les patients dans le bras de référence, et d’une amélioration de 10%, chez les patients traités par carboplatine durant la radiothérapie (soit 85%). pour un risque de première espèce de 5%, 6 ans d’inclusion et un suivi de 4 ans, il faut inclure dans l’essai 299 patients, afin d’observer globalement 105 événements, et garantir une puissance de 80%, par une analyse séquentielle groupée à 3 étapes selon wang et tsiatis, avec un paramètre de forme de frontière = 0.37 quand on utilise un test du logrank. dans les deux études, les résultats des analyses intermédiaires seront revus par un comité de surveillance indépendant. etudes ancillaires nationales : etude biologique : en complément des analyses biologiques prévues dans l’étude européenne, l’analyse systématique des tumeurs par cgh-array de haute résolution fournira des informations génomiques plus larges. une description précise des remaniements génétiques contribuera à définir des sous-groupes et de potentiels événements génétiques additifs ou synergiques et à identifier des régions d’intérêt qui feront l’objet d’une attention particulière. etude de suivi de la qualité de la survie : en complément des études de qualité de la survie basées sur des échelles validées à travers l’europe, l'évaluation neuropsychologique prévue en france comportera une évaluation de l'efficience intellectuelle, mais également de la mémoire et des fonctions exécutives. l’analyse de l’évolution de ces fonctions clé dans le temps et leur association aux questionnaires permettra de déterminer quels troubles sont les plus délétères en termes d'insertion sociale, de compétences académiques et de qualité de vie.

title of the project: an international prospective study in children older than 5 years with clinically standard-risk medulloblastoma with low- (pnet 5 mb) or average risk (pnet 6 mb) biological profile standard risk medulloblastoma is defined according to the following criteria: complete or subtotal resection, no metastasis and negative csf cytology. the major therapeutic challenge is to increase the survival rate while decreasing the combined late effects of the disease and its treatments. the most recent european multicentre siop study (international society of paediatric oncology) compared hyperfractionated to standard radiotherapy. all patients also received the same chemotherapy during and after irradiation. this study confirmed the good prognosis of these patients (3-year recurrence-free survival rate: 80%) and identified biological prognostic factors. pnet 5 and 6 mb is the first multicentre study taking biological risk factors into account in medulloblastoma treatment. three groups are defined: low risk (stabilization of -catenin nuclear expression) (10% of the patients, eligible for pnet mb 5), intermediate risk (80% of the patients, pnet mb 6) and high risk (amplification of c-myc or n-myc oncogenes, anaplastic, large cell histologyl) (not eligible). primary objectives pnet mb 5: to confirm that the 3-year event-free survival (efs) rate in patients having a low-risk biological profile remains in excess of 80% when patients are treated with 23.4 gy neuraxis irradiation (reduced-dose approach) plus boost, and reduced-intensity maintenance chemotherapy. pnet mb 6: to test whether the efs in patients having an average-risk biological profile differs if carboplatin is given or not during radiotherapy, when treated with 23.4 gy neuraxis irradiation plus boost followed by classical maintenance chemotherapy. secondary objectives - to investigate the overall survival (os) and pattern of relapse. - to study the late effects focusing on health utilities index and quality of survival, including simplified neuropsychological measurements, hearing and endocrine function. - to examine in a prospective fashion cell-signalling and molecular aberrations, using immunohistochemistry (ihc), rna expression and dna analysis, to assess the extent to which these features correlate with disease behaviour and outcome. - to test the feasibility of carboplatin treatment concomitantly to radiotherapy (pnet 6 mb) main assessment criteria: event free survival. experimental plan: pnet 5 mb multi-centre, non blinded, one armed phase ii prospective trial. results will be analysed according to a modified multistage fleming procedure,. sixty patients will be included in the trial. two interim analyses will be realized when 20, then 40 patients will have been included and followed at least 36 months. calculations of the boundaries have been performed assuming a 36 months efs rate less than or equal to 80% as not interesting), and controlling the power in order to detect in 88% of cases a 36 months efs rate equal or higher than 91%. the error risk to wrongly accept the protocol is limited to 11%. pnet 6 mb multi-centre, prospective, non blinded, two-arm, randomised phase iii trial, using a two-sided log-rank test. sample size calculation is based on assumption of 3-year efs of 75% for patients with standard therapy. 3-year efs for patients with additional carboplatin during radiotherapy is assumed to be 10% higher, i.e. 85%. with a significance level of 5%, an accrual rate of 6 years and a follow-up period of 4 years, 299 patients will be needed to observe 105 events in both arms, and to obtain a power of 80% with a 3-step group sequential design according to wang and tsiatis with boundary shape parameter of = 0.37 when using the log-rank test. in both studies, results of the interim analyses will be reviewed by an independent data monitoring and safety committee (dmsc). ancillary studies : biological study: in addition to the focused genetic abnormalities which will be analyzed in the european, study, systematic use of array-cgh will provide in france broad genomic information. precise description of genomic imbalances will contribute to define subgroups and potential additive of synergistic genetic events and identify regions of interest wich will warrant further attention. quality of survival study: in addition to the quality of survival studies, based in europe on validated scales, detailed neuropsychological assessments will focus in france on overall intellectual ability, memory and executive functions. analysis of change over time of those crucial cognitive skills and their relation to the questionnaires will allow determining which cognitive impairments predict community integration, academic performance and low quality of life.