etude de phase 2 d’un conditionnement myéloablatif à toxicité réduite de type fludarabine et busulfan intra-veineux à pleine dose dans certaines catégories d’enfants et d’adolescents non éligibles à une approche d’allogreffe standard – fb4-ped

1. objectif primaire - evaluation de la mortalité liée à la greffe (trm) a un an après allogreffe avec un conditionnement à toxicité réduite chez des patients jeunes (enfants, adolescents) ayant des hémopathies malignes. 2. objectifs secondaires - incidence de la prise de greffe - incidence et sévérité de la gvhd aigue, - incidence et sévérité de la gvhd chronique, - taux de rechute, - survie sans rechute, - survie globale, - reconstitution immune 3. type d’etude etude de phase ii, prospective, multicentrique 4. critere d’inclusion - enfant et adolescent âgé de moins de 18 ans - disponibilité d’un donneur hla identique familial ou non familial (10, 10 or 9, 10 si mismatch au niveau de hlacw) - consentement éclairé signé par le représentant légal - diagnostic d’hémopathie maligne candidate à une allogreffés de cellules souches, mais non éligible à un conditionnement standard myéloablatif en raison d’un risque accru de toxicité. sont considérés comme critères de non éligibilité à un conditionnement standard myéloablatif: un antécédent d’autogreffe ou d’allogreffe de cellules souches, comorbidités ou antécédents médicaux permettant de prédire un taux prohibitif de trm et de toxicité avec l’utilisation d’une chimiothérapie, radiothérapie à forte dose selon le jugement du médecin référent (détails fournis dans le protocole). 5. plan de traitment le conditionnement incluera de la fludarabine iv (30 mg, m², j pendant 5 jours), busulfan iv (busilvex 3.2 mg, kg, j pendant 4 jours) et globulines anti-thymocytaires (thymogolubuline, 2.5 mg, kg, j pendant 2 jours). prophylaxie de la gvhd par cyclosporine a (csa) seule en cas de donneur familial ou en combinaison avec le mycophenolate mofetil (mmf) en cas de donneur volontaire non-familial. après sélection basée sur les critères d’inclusion, les patients ayant un donneur hla identique (familial ou non) et qui ont accepté de participer à l’étude, seront inclus après signature du consentement par leur représentant légal. l’enregistrement des patients sera fait de manière centralisée, par le biais d’un crf électronique. comme il est d’usage dans les protocoles d’allogreffe, les patients sont suivis de façon quotidienne jusqu’au dernier jour d’hospitalisation. après la sortie, le suivi sera adapté selon les critères classiques de chaque centre. le traitement de “support” sera realise selon les pratiques de chaque centre. 6. statistiques une procédure exacte d’ahern à une étape est utilisée pour détecter un taux maximal de trm de 10% a un an après allogreffe, ce qui correspond à une différence de 15%, considérant un taux de mortalité globale de 25% en cas d’utilisation d’un conditionnement standard myéloablatif dans cette population. avec un taux de significativité de 0,05 et une puissance de 0,80, 45 patients sont nécessaires. anticipant que 5 à 10% des patients ne seront pas évaluables pour l’objectif principal (critères d’inclusion non-conformes, non-réalisation de l’allogreffe etc.), 50 patients seront inclus au total. chaque patient inclus dans le protocole et qui a effectivement reçu l’allogreffe sera pris en compte dans l’analyse finale. une analyse descriptive sera réalisée sur les caractéristiques qualitatives et quantitatives des donneurs et patients, de même que les critères primaires et secondaires. l’analyse de la survie sera réalisée par la technique du kaplan-meier, et par le calcul des incidences cumulatives pour les objectifs d’intérêt. 7. duree de l’etude - inclusion: 24 mois- suivi du dernier patient: 12 mois- durée totale du protocole: 36 mois.

1. primary endpoint - to assess transplant-related mortality (trm) at one year after allo-hsct prepared by a "reduced toxicity myeloablative" conditioning regimen in young patients (children and adolescents) with hematologic malignancies. 2. secondary endpoints - incidence of engraftment, - incidence and severity of acute gvhd, - incidence and severity of chronic gvhd, - rate of relapse, - relapse-free survival, - overall survival, - immune recovery 3. type of the study phase ii, open, prospective, multicenter study 4. inclusion criteria - children and adolescents under the age of 18 - availability of an hla identical family donor or an hla-matched unrelated donor (10, 10 or 9, 10 if the mismatch level is at the level of hlacw) - informed consent signed by legal representative - diagnosis of a hematologic malignancy which is a candidate for allo-hsct, but not eligible for standard or conventional myeloablative conditioning regimens because of high risk for toxicity. are considered as criteria of eligibility for non-standard or conventional myeloablative conditioning: a history of autologous or allogeneic stem cell transplantation, comorbidities or medical history predictive of a prohibitive rate of trm and toxicity with the use of standard high dose chemotherapy and , or radiotherapy as judged by the referring physician (details provided in the full protocol). 5. treatment plan the conditioning regimen will include iv fludarabine (30 mg, m², day for 5 days), iv busulfan (busilvex 3.2 mg, kg, day for 4 days) and anti-thymocyte globulines (thymogolubuline, 2.5 mg, kg, day for 2 days). prophylaxis of gvhd will be provided by cyclosporine a (csa) alone in case of a family donor or combined to mycophenolate mofetil (mmf) in case of an unrelated donor. after selection based on the inclusion criteria, patients with an hla identical donor (family or not) and who have accepted to participate to this study will be included after signing the informed consent by their legal representative. the registration of patients will be performed centrally, and will use an electronic crf. as in transplant protocols, patients are monitored daily from the day of transplantation until the last day of hospitalization. subsequently, the monitoring frequency will be adapted according to standard criteria. "supportive care" will be provided according to each centre practice 6. statistics an exact procedure for ahern in one step is used to detect a maximum rate of trm of 10% at one year post allograft, which would correspond to a difference of 15% whereas 25% as overall mortality rate for standard myeloablative conditioning in this population. with a significance level of 0.05 and a power of 0.80, 45 patients will be necessary. anticipating that 5-10% of patients will not be evaluable for the main question (not meeting the criteria for inclusion or non-performance of allo-hsct), 50 patients will be included in total. every patient included in the study and who actually received the allogeneic stem cell graft will be considered in the final analysis. a descriptive analysis will be performed on the qualitative and quantitative characteristics of donors and patients as well as primary and secondary criteria. the survival analysis will be carried out by estimating the kaplan-meier, and by calculating the cumulative incidences of all relevant outcomes. 7. study duration - inclusion: 24 months- monitoring of last patient: 12 months- total project duration: 36 months