titre de l’étude : marqueurs biologiques prédictifs des pathologies cardiaques après traitement d’un cancer dans l’enfance : etude cas-témoins

contexte et objectifs: l’efficacité des traitements des cancers de l’enfant s’est beaucoup améliorée et la survie après cancer est en constante augmentation. néanmoins la fréquence et la diversité des pathologies iatrogènes tardives ont également augmenté. a côté des cancers secondaires, la surmortalité cardiaque est au premier plan des préoccupations des pédiatres oncologues. après le traitement d’un cancer dans l’enfance, les complications tardives possibles sur le plan cardiovasculaire sont multiples et apparaissent dans les décennies suivant le traitement du cancer: péricardite chronique constrictive, myocardite, atteintes coronariennes, valvulopathies et troubles du rythme. d'après les données de la littérature, les survivants d’un cancer de l’enfant ont un risque de décès par pathologie cardiovasculaire de 5,6 à 9,7 fois plus important que la population générale. grâce aux progrès en radiobiologie, génomique et protéomique, l'identification d'une prédisposition ou d'une susceptibilité individuelle liée à l'environnement est devenue possible. notre objectif est d’étudier chez des patients traités pour un cancer dans l’enfance, les facteurs prédictifs de l’apparition de pathologies cardiaques, du fait d’une susceptibilité accrue aux traitements anticancéreux. pour répondre à ces objectifs, nous réaliserons une étude cas-témoins au sein d’une cohorte de 3 400 sujets traités avant 1986 pour une tumeur solide dans l’enfance et dont le suivi est assuré prospectivement. cette cohorte, dont le suivi médian est de 28 ans, est à ce jour, la seule pour laquelle des caractéristiques détaillées du traitement chimiothérapique et une estimation des doses de rayonnement ionisant sont disponibles pour l’ensemble des sujets. parmi les 3400 patients, 250 ont développé une pathologie cardiaque identifiée et validée selon les critères européens. cette étape clé du projet est terminée (financement inca-2008). méthodologie : l’étude cas-témoins portera sur 250 cas et 250 témoins apparié sur âge au diagnostic du cancer, le type du cancer, le sexe et la durée du suivi. un courrier sera adressé à ces sujets afin d’obtenir leur consentement de participation à l’étude. une fois l’acceptation obtenue, l’organisation de la collecte des prélèvements sanguins sera confiée au genethon. . la complexité des mécanismes de développement des pathologies cardio-vasculaires radioinduites impose une vision intégrée des données scientifiques issues de plusieurs domaines d’investigation notamment la recherche en épidémiologie, génomique, protéomique et génétique. analyses biologiques : - reverse phase protein array (rppa) : l’expression et l’activation des protéines impliquées dans les principales voies de signalisation, d’inflammation, de réparation de l’adn et d’apoptose seront analysées en collaboration avec l de koning de la plateforme de puces protéiques de l’institut curie. - génomique fonctionnelle : la mesure de l’expression des gènes possiblement impliqués dans les pathologies cardiovasculaires radio-induites sera réalisée avec l’aide de la plateforme génomique de l’igr. - recherche fondamentale : en collaboration avec mc vozenin du laboratoire de radiobiologie de l’igr, la potentielle stimulation fibrogénique exercée par les médiateurs paracrines des lymphocytes sur les cellules cardiaques sera étudiée en utilisant le principe de co-cultures. - etude des polymorphismes génétiques une collaboration avec le centre national de génotypage sera étudiée analyse statistique l’analyse statistique des données génomiques, protéiomiques et génétiques sera conduite en collaboration avec le service bio-statistique et d’épidémiologie de i’igr (s koscielny). faisabilité du projet (nombre de sujets nécessaires) en considérant 250 cas et 250 témoins appariés, l’étude aura une puissance suffisante pour détecter de faibles augmentations de risque (or=1,5) pour les allèles fréquents (prévalence ³30% ou des or de 1,8 ou plus pour des allèles relativement rares (prévalence=10%) en considérant a=0.05 et =0.20. résultats et retombés scientifiques attendus : a notre connaissance, aucune étude sur le risque des pathologies cardiovasculaires radio-induites, combinant des données individuelles complètes sur les traitements et des données en relation avec la génétique, l’expression des gènes et des protéines, n’a été rapportée dans la littérature. de ce fait, l’originalité et la compétitivité de notre projet sont importantes. si par son intermédiaire, nous parvenons à mettre en évidence des facteurs de susceptibilité individuelle aux effets iatrogènes en réponse à une exposition à la chimiothérapie et, ou à la radiothérapie, nous permettrons ainsi d’identifier les individus à haut risque de pathologies cardiaques pour lesquels les traitements thérapeutiques anti-cancereux pourront être adaptés.

background and objectives: the effectiveness of treatments for childhood cancer has greatly improved and the survival from cancer is constantly increasing. however the frequency and diversity of late iatrogenic effects have also increased. apart secondary cancers, the cardiac mortality is at the forefront of concerns for pediatric oncologists. after the treatment of childhood cancer, the possible cardiac late complications are multiple and appear in the decades following the treatment of cancer: chronic constrictive pericarditis, myocarditis, coronary artery disease, valvular disease and arrhythmias. according to the literature, survivors of childhood cancer have a risk of death from cardiovascular disease from 5.6 to 9.7 times greater than the general population with advances in radiobiology, genomics and proteomics, the identification of a predisposition or susceptibility related to the individual environment becomes possible. our objective is to research predictive biomarkers of the occurence of cardiac disease after childhood cancer treatments because of an increased susceptibility to cancer treatments. this study will focus on patients including in the euro2k cohort, 2-year survivors after childhood cancer treatment. this cohort, which median of follow-up was 28 years, is the only one for which detailed characteristics of chemotherapy and the radiation doses estimation are available for all subjects. among the 3400 patients, 250 developed cardiac diseases identified and validated by european standards. this key step of the project is completed (funding inca-2008). methodology: the case-control study of 250 cases and 250 controls matched on age at childhood cancer diagnosis, the cancer type, sex and duration of follow-up. a letter will be sent to these subjects to obtain their consent to participate in the study. once obtained the acceptance, the organization of the collection of blood samples will be referred to genethon. . the complexity of the development of cardio-vascular radiation-induced requires an integrated approach including several areas: epidemiology, genomics, proteomics and genetics. biological studies: - reverse phase protein array (rppa) : proteins involved in principals signaling pathways, in inflammation, in dna repair and in apoptosis will be analyzed in collaboration with leanne de koning of protein-platform of the institut curie. - functional genomics: measuring of the expression of genes involved in radiation-induced cardiovascular diseases will be conducted with the assistance of the genomic platform of the igr. - fundamental research: in collaboration with mc vozenin in laboratory of radiobiology-igr, the fibrogenic potential stimulation exerted by paracrin mediators of lymphocytes on cardiac cells will be studied using the co-cultures methods. - study of genetic polymorphisms collaboration with the national genotyping center will be studied. - statistical analysis statistical analysis of genetic, genomic and proteomics data will be conducted in collaboration with the bio-statistics and epidemiology department at igr (s. koscielny). considering 500 patients (250 cases and 250 controls), the study has sufficient power to detect small increases in risk (or = 1.5) for the frequent alleles (prevalence = 30%) or or of 1.8 or more for alleles relatively rare (prevalence = 10%), with a= 0.05 and = 0.20. the expected results and scientific returns: to our knowledge, no study on the risk of cardiovascular disease, radiation-induced combining data on individual treatment and complete data in relation to genetics, gene expression and protein has been reported in the literature. thus, the originality and competitiveness of our project are important. if through it, we can highlight the factors of individual susceptibility to iatrogenic effects in response to exposure to chemotherapy and , or radiotherapy, and allow us to identify individuals at high risk of cardiac disease for which the cancer therapies may be appropriate.