titre de l’étude – biomede thérapeutiques ciblées sur les biomarqueurs dans les gliomes diffus infiltrants du tronc cérébral de l’enfant.

les gliomes diffus infiltrants du tronc sont l’une des tumeurs cérébrales les plus fréquentes de l’enfant. la plupart des patients meurent dans les deux ans qui suivent le diagnostic (survie médiane 9 mois) car ces tumeurs sont inopérables, presque toujours chimiorésistantes et seulement transitoirement contrôlées par la radiothérapie. il s’agit du plus grand défi thérapeutique en oncologie pédiatrique. nous faisons l’hypothèse que des médicaments ciblés sur les anomalies biologiques spécifiques de la tumeur donnés concomitamment avec la radiothérapie peuvent en améliorer l’efficacité. les études préliminaires de notre groupe coopératif (société française des cancers de l’enfant) ont montré la faisabilité de cette approche en résolvant les deux obstacles principaux : la dangerosité de la biopsie et l’absence de données biologiques sur cette tumeur. par voie suboccipitale transcérébelleuse, le taux de complications des biopsies stéréotaxiques est en fait inférieur à 10% et des informations biologiques pertinentes peuvent être obtenues en histologie, immunohistochimie, fish et même biopuces. dans une première étude de phase i évaluant l’erlotinib, thérapie ciblée sur egfr, la pfs et l’os des patients dont la tumeur surexprimait egfr en immunohistochimie était de 10 et 17 mois contre 6 et 10 mois pour ceux qui n’exprimaient pas ce biomarqueur, respectivement. compte-tenu du plus mauvais pronostic des gliomes malins de l’enfant qui surexpriment egfr en général, cette étude supporte le concept de la sélection d’un agent thérapeutique selon un biomarqueur pertinent. les trois anomalies biologiques les plus fréquemment retrouvées sont : la surexpression de egfr, la surexpression de pdgfra et l’activation de la voie mtor par perte d’expression de pten. nous avons choisi d’explorer simultanément plusieurs médicaments ciblés pour rechercher un signal d’efficacité le plus rapidement possible. nous conduirons trois phases 2 selon un plan de fleming en une étape (erlotinib contre egfr, dasatinib contre pdgfra et temsrirolimus contre mtor) en parallèle en enrichissant les cohortes avec des patients ayant les anomalies biologiques ciblées (strate « ciblée » de chaque essai). ces trois médicaments ont été testés chez l’enfant mais nous ne disposons de données de tolérance avec l’irradiation que pour l’erlotinib. il y aura donc une première étape visant à vérifier la sécurité d’utilisation et la dose recommandée en association avec la radiothérapie pour le dasatinib et le temsirolimus. les premiers patients seront traités à 80% de la dose recommandée en monothérapie chez l’enfant. l’escalade de dose se fera selon un design de type « rolling six ». l’objectif principal est de tester si on peut améliorer la survie des patients traités par radiothérapie avec l’adjonction d’un médicament ciblé sur une anomalie biologique présente dans la tumeur. la survie sera analysée pour chacun des trois groupes de traitement et pour l’ensemble de la cohorte. ce critère est admis dans cette pathologie compte-tenu de la difficulté d’évaluer la survie sans progression ou la réponse au traitement en l’absence de bonne corrélation radioclinique. les objectifs secondaires sont : - de déterminer la dose recommandée des traitements ciblés (dasatinib, temsirolimus) en association avec la radiothérapie - d’étudier la corrélation entre l’efficacité du traitement et les biomarqueurs testés. - de découvrir d’éventuelles nouvelles cibles thérapeutiques par l’analyse du profil cgharray et une recherche ciblée de mutations (étude ancillaire). le traitement sera alloué en fonction du résultat des biomarqueurs. trente-huit patients « ciblés » seront inclus dans chaque groupe de traitement sur trois ans (total=114). le médicament sera considéré comme inefficace si la survie à 9 mois est de 50% ou moins (hypothèse nulle). le nombre de sujets et la règle de décision sont calculés pour assurer une puissance de 90% si le traitement est effectivement efficace conduisant à une survie à 9 mois de 70% ou plus, le test étant réalisé au seuil alpha=0.10 unilatéral. compte-tenu de la faible magnitude des doses explorées, les patients inclus dans la phase i seront intégrés dans les analyses d’efficacité de la phase ii. les patients qui ne pourront pas être traités dans un groupe ciblé (par exemple en cas d’absence d’anomalie biologique pertinente) seront traités dans l’un des groupes de façon aléatoire. cette étude est la première étape avant de développer un essai de validation de l’effet des traitements et du rôle prédictif du biomarqueur par randomisation du ou des traitement(s) montrant un signal d’efficacité. d’autres thérapies ciblées pourront être introduites pour remplacerles médicaments trop peu efficaces ou trop toxiques. l’analyse pangénomique proposée comme étude ancillaire permettra de les choisir.

diffuse infiltrating pontine glioma is one of the most frequent brain tumours in children. most patients die within two years after diagnosis (median survival 9 months) because these tumours are inoperable, usually chemoresistant and only transiently controlled by radiotherapy. this is one of the greatest therapeutic challenge in paediatric oncology. we hypothesize that radiotherapy given concomitantly with a drug targeted according to a specific biological abnormality of the tumour may improve treatment efficacy. preliminary studies of our cooperative group (french society of paediatric cancers) have shown the feasibility of this approach in solving two key challenges: the dangers of biopsy and the absence of biological data for this tumour. by suboccipital transcerebellar approach, the complication rate of stereotactic biopsy is actually less than 10% and relevant biological information can be obtained by histology, immunohistochemistry, fish and even by microarray. in a first phase i study evaluating erlotinib, egfr-targeted therapy, pfs and os of patients whose tumours overexpress egfr at immunohistochemistry was 10 and 17 months versus 6 and 10 months for those who did not express this biomarker, respectively. given the poorer prognosis of paediatric malignant gliomas that generally overexpress egfr, this study supports the concept of selecting a therapeutic agent according to a specific biomarker. the three most common abnormalities found were: the egfr overexpression, pdgfra overexpression and activation of the mtor pathway by loss of pten expression. we chose to explore multiple targeted drugs to search for a signal efficiency as quickly as possible. we will conduct three phase ii according to a fleming plan in one step in parallel (erlotinib against egfr, dasatinib against pdgfra and temsrirolimus against mtor) by enriching the cohort with patients presenting biological targeted abnormalities ("targeted" stratum for each test). these three drugs have been tested in children but we do have data on safety when they are associated to radiotherapy except for erlotinib. there will be therefore a first step (phase i) to ensure the safe use and recommended dose in combination with radiotherapy for dasatinib and temsirolimus. the first patients will be treated with 80% of the recommended dose as monotherapy in children. the dose escalation will be based on a "rolling six” design. the main objective is to test whether radiotherapy in association with a drug targeted according to a biological abnormality present in the tumour can improve survival of patients. survival will be analyzed for each of the three treatment groups and for the entire cohort. this criterion is accepted in this condition in view of the difficulty of assessing the progression-free survival or response to treatment in the absence of good clinical and radiological correlation. the secondary objectives are: · to determine the recommended dose of targeted therapies (dasatinib, temsirolimus) in combination with radiotherapy · to study the correlation between treatment efficacy and the biomarkers tested. · to discover potential new therapeutic targets by analyzing the cgharray profile and a targeted search for mutations (ancillary study). the treatment will be administered according to the result on biomarkers. thirty-eight "targeted" patients will be included in each treatment group over three years (total = 114). the drug will be considered ineffective if survival to 9 months is 50% or less (null hypothesis). the number of subjects and the decision rule is calculated to provide 90% power if the treatment is very effective, leading to survival at 9 months of 70% or more, the test being performed at alpha = 0.10 unilateral. given the small magnitude of the doses explored, patients included in phase i will be included in the analysis of effectiveness of the phase ii. patients who can not be treated in a targeted group (e.g., in the absence of relevant laboratory abnormality) will be randomly treated in one of the groups. this study is the first step before developing a trial to validate treatment effect and role of predictive biomarker by randomization of the treatment(s) showing an efficiency signal. other targeted therapies could be introduced to replace the drugs too ineffective or too toxic. the genome-wide analysis proposed as ancillary study will help in choosing them.