etude de phase i associant la rapamycine et l’irinotecan dans toutes tumeurs solides réfractaires de l’enfant (rapiri)

l’hypoxie intra-tumorale est un facteur déterminant de l’agressivité des tumeurs et de leur résistance aux traitements par radio- et chimiothérapie. l’adaptation des cellules tumorales à cette baisse de po2 est régulée entre autre par le facteur de transcription hif-1 via l’induction de l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme énergétique (glut-1, pgk-1 …), l’angiogenèse (vegf, vegfr2, angiopoietins …) ou la dissémination métastatique (cxcr4, mmp3, mmp9 …). l’accumulation de la protéine hif-1 dans les cellules tumorales est elle même régulée par la pression en oxygène ainsi que l’activation de voies oncogéniques, dont la voie mtor. nous avons récemment montré dans des modèles de tumeurs chimio- et, ou radio-résistantes que l’irinotécan inhibait partiellement l’accumulation de hif-1 et que la combinaison avec la rapamycine (inhibiteur de mtor) permettait d’induire la mort cellulaire et d’inhiber l’angiogenèse via une suppression complète de l’accumulation de hif-1 1,2. de façon intéressante, l’activation de l’axe mtor, hif-1 a été impliquée dans des tumeurs pédiatriques comme les ostéosarcomes, les neuroblastomes ou encore les tumeurs cérébrales 3 et les inhibiteurs de mtor sont actuellement testés dans de nombreux essais cliniques, seuls ou en association avec des agents de chimiothérapie 4,5. nous proposons donc une étude innovante de phase i pédiatrique associant l’irinotécan et la rapamycine dans les tumeurs solides réfractaires de l’enfant de moins de 18 ans. ce travail permettra de déterminer la dose maximale tolérée de chacune des deux drogues et donnera également l’opportunité d’analyser l’activité intra-tumorale de cette combinaison par une approche radiologique et pharmacodynamique.

intratumoral hypoxia plays a fundamental role in tumor progression and resistance to radio- , chemotherapy. tumor cells adaptation to this hypoxic environment is regulated at least in part by the hypoxia inducible factor-1 (hif-1). hif-1 protein accumulation in tumor cells is driven by low oxygen tension, reactive oxygen species (ros) production and oncogenic pathways activation (e.g mtor pathway). hif-1 is a transcription factor which regulates the expression of over 100 genes involved in energy metabolism , glycolysis (glut-1, pgk1 …), angiogenesis (vegf, vegfr2, angiopoietins …) or metastatic process (cxcr4, mmp3, mmp9 …). we have recently demonstrated in resistant tumor models that irinotecan could partially inhibit hif-1 accumulation and that combination with mtor inhibitors such as rapamycin resulted in cancer cell death and major antiangiogenic effects through the complete suppression of hif-1 protein accumulation 1,2. interestingly, mtor, hif-1 pathway activation has been implicated in different models of pediatric tumors, such as osteosarcoma, neuroblastoma or high grade gliomas 3 and mtor inhibitors have been successfully tested in pre-clinical and clinical trials, alone or in combination with conventional chemotherapy 4,5. according to our preclinical data as well as the early-stage clinical results, we propose an innovative and exploratory phase i clinical trial investigating the mtd of rapamycine in combination with irinotecan in pediatric refractory solid tumors (i.e patients < 18 y.o). simultaneously, an ancillary study will be conducted to evaluate the radiologic and pharmacodynamic responses of the tumors to this mtor, hif-1 targeted therapy.