call-fb 01 : protocole franco-belge de traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant et de l’adolescent

malgré les taux élevés de survie des enfants et adolescents atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (lal)(survie globale de l’ordre de 90%), de nombreux problèmes demeurent : . ces bons résultats s’observent au prix de traitement lourds (« more is better ») comportant des risques parfois létaux . on surtraite ainsi une population d’enfants qui pourrait guérir avec un traitement moins lourd et donc moins générateur de séquelles . les résultats sont insuffisants dans les formes de haut risque montrant une chimiorésistance précoce . les rechutes survenant dans les 36 mois après le diagnostic (les plus fréquentes) gardent un pronostic catastrophique, rendant nécessaire leur prévention. . enfin, il reste nécessaire de mieux déchiffrer l’hétérogénéité de cette maladie, afin d’envisager des traitements ciblés les groupes coopérateurs fralle et eortc-clcg ont décidé d’unir leurs efforts pour prendre en compte ces problèmes dans un projet commun de traitement des lal de l’enfant et de l’adolescent: call-fb01 les deux études précédentes de ces groupes ont des résultats identiques : *fralle 2000 : 1496 pts, efs à 5 ans : 83%, survie globale à 5 ans : 92% *eortc 58951 : 1800 pts, efs à 5 ans : 82.5%, survie globale à 5 ans : 90% leur analyse avec la même grille de lecture permet de définir des grands axes de travail : - il existe un groupe de très bon pronostic, candidat à la désescalade thérapeutique. les courbes d’efs et les effectifs sont tels qu’il est inenvisageable de faire une étude randomisée mais il importe de faire des recommandations avec des critères d’arrêt et de suivre le long terme. - il existe par ailleurs un groupe restreint de très mauvais pronostic où les stratégies fondées sur les drogues classiques sont en échec. dans ce groupe une stratégie de type phase ii testant de nouveaux médicaments apparaît la plus adaptée - seuls les groupes intermédiaires représentent un nombre de malades autorisant une stratégie de phase iii - la classification des malades dans les différents groupes pourrait être améliorée par une étude biologique innovante ouvrant parallèlement sur la recherche de transfert. ceci impose la mise en place d’une bio-collection exhaustive étroitement liée à la base de données. enfin, pour faire face aux exigences croissante de la recherche clinique, en particulier en pédiatrie, la société française de lutte contre les cancers et leucémies de l’enfant et l’adolescent (sfce) a promu la mise en place dans les unités de soins de personnel de recherche clinique d’abord financé par des fonds caritatifs, secondairement par le plan cancer. il existe donc un réseau solide et coordonné pour le recueil de données mais aucune structure de promotion autre que les drc avec un financement ici seulement possible par le phrc . en effet l’industrie pharmaceutique ne s’implique en pédiatrie que pour les nouveaux médicaments, dans des études de phase ii (emea, plans d’investigation pédiatriques) mais non pour les essais de phase iii. le financement de la partie française de l’étude call-fb01 fait l’objet de la présente demande structurante.

despite a high survival rate of children and adolescents with all (current overall survival ~ 90%), numerous problems persist : . these good results are observed with very intensive treatments associated to potential lethal risk, morbidity and sequellae. . at least 30-40% of the children are overtreated (those who were surviving already 30-40 years ago with much less intensive treatments). . results are still insufficient for very high risk categories associated with early resistance to chemotherapy. . early relapses (i.e.occurring within 36 months after diagnosis, the most frequent) are still associated with a dismal prognosis and must be prevented. . the value of some “new drugs” remain to be approached in first line all : pegylated asparaginase, clofarabine, nelarabine. . heterogeneity of all is still to be fully decrypted for targeted therapies to be implemented. the two cooperative groups (fralle, eortc-clcg) have decided to joint their efforts to take into account these problems leading to the call fb01 protocol. the two last studies of these groups have shown comparable results: *fralle 2000 : 1496 pts, 5 y efs à 5 ans : 83%, 5y overall survival : 92% *eortc 58951 : 1800 pts, 5 y efs à 5 ans : 82.5%, 5y overall survival : 90% an analysis based on a common re-stratification allows to define for the future: - a very favorable group, candidate to de-escalation of treatment. efs and numbers are so that is not possible to set up a randomize study. - also exists a small sub-group of bad prognosis (generally defined after a sum of initial and secondary criteria) were classical strategies do not work. in this subgroup, a phase ii strategy using new drugs seems adequate. - only intermediate risk groups are candidates to a phase iii strategy here centered on the comparison between native and pegylated asparaginase. the classification of the patients in the future should be refined by innovative biology studies (cgh array snp arrays for cancer cells and normal cells –pharmacogenomics-. this implies a parallel bio-banking with fully annoted samples linked to the data base. in line with the french and european legislation, sponsorship is a major issue now and implies the public funding for this type of studies through this hospital program for clinical research (phrc). indeed, the pharmaceutical industry is involved essentially in new drugs and phase ii trials in the pediatric field ( emea, pediatric investigational plans) but not phase iii trials. the financing of the french part of the call-fb01 trial is the object of the current application.