multicenter phase i, ii study of continuous dosing of sunitinib in non-gist sarcomas with concomitant radiation therapy

etude de phase i, ii prospective, en ouvert, multicentrique évaluant le sunitinib en administration continue associé à une radiothérapie concomitante dans les sarcomes non-gist rationnel les résultats de la photon-thérapie exclusive dans le traitement des sarcomes sont médiocres : environ 30 % des tumeurs sont contrôlées à 5 ans malgré des doses de 64 à 66 gy. l’utilisation de neutrons permet d’améliorer le contrôle local des sarcomes des tissus mous inopérables (contrôle local à 5 ans : 56-68 %), mais également des ostéosarcomes et des chondrosarcomes inopérables. les protons et les ions carbones donnent des résultats encourageants mais l’accès à l’hadronthérapie est très limité en france actuellement. les tumeurs répondent à l’irradiation en sécrétant des cytokines qui inhibent l’apoptose des cellules endothéliales et diminuent les dommages vasculaires et la réponse à l’irradiation. cette voie est régie par hif1 . la surexpression hif1 stimule le vegf (facteur clé de l’angiogénèse). la surexpression du vegf est associée à une augmentation de la densité vasculaire tumorale et de la mortalité. les études précliniques démontrent que la combinaison des antiangiogéniques et de la radiothérapie augmente la mortalité cellulaire. dans les modèles animaux in vivo, l’utilisation d’inhibiteurs du vegf pendant la radiothérapie fractionnée diminue l’hypoxie, et ralentit la croissance tumorale. le sunitinib (su11248) est un inhibiteur oral de vegfr, pdgfr, c-kit, et flt-3. un des schémas d’administration possible est la prise continue quotidienne de 37.5 mg. il existe une étude chez des souris traitées par injections quotidiennes de 40 mg, kg de su11248 pendant 7 jours d’irradiation (21 gy au total). la combinaison du su11248 et de l’irradiation réduit significativement le volume tumoral par rapport à l’un ou l’autre des traitements. methodologie et deroulement de l'etude il s'agit d'une étude de phase i, ii, non contrôlée, multicentrique (france), en ouvert, avec escalade de dose s'adressant aux patients atteints d'un sarcome non-gist. l'objectif principal est de déterminer la dose maximale tolérée (dmt) et la dose de toxicité limitante (dtl) d'un traitement par sunitinib en administration continue et en association avec de la radiothérapie. trois patients seront inclus dans chaque palier de dose, avec 3 patients supplémentaires selon le nombre de patients du palier présentant une toxicité limitante. au maximum, 18 patients seront inclus dans la 1ère partie de l'étude (phase i avec escalade de dose). l'autorisation d'inclure un patient dans un palier supérieur ne sera donnée que si le suivi du dernier patient inclus est d'au moins 12 semaines après la fin de l'irradiation et si ce patient ne présente pas de dtl. après détermination de la dose maximale tolérée du sunitinib en association avec la radiothérapie, 12 patients supplémentaires seront inclus afin de réaliser une première évaluation de la réponse tumorale (phase ii). les objectifs secondaires sont d'évaluer le taux de réponse à 6 mois (critères recist) évalué par imagerie par résonance magnétique (irm), l'évolution au cours du traitement de la néo-angiogénèse mesurée par échographie de contraste, la corrélation entre la réponse clinique et les modifications de perfusion tumorale mesurée par échographie de contraste, les toxicités tardives, l'opérabilité après traitement, la survie sans progression et la survie globale. les patients recevront donc, de façon concomitante : 1) sunitinib : administration quotidienne par voie orale de j1 à j42 - palier 1 : 12.5 mg, j - palier 2 : 25 mg, j - palier 3 : 37.5 mg, j 3 à 6 patients seront inclus par palier de dose, selon le nombre d'événements toxiques enregistrés. 2) radiothérapie : irradiation du volume cible anatomoclinique (ctv – volume tumoral additionné de marges de 2 cm) à la dose de 60 gy, 2 gy , fraction et à raison de 5 fractions , semaine (soit 6 semaines de traitement). des réductions de dose et, ou de volume pourront avoir lieu si des structures critiques se situent dans le champ d’irradiation. après la fin du traitement, les patients seront suivis mensuellement pendant 3 mois, puis tous les 3 mois pendant 1 an, puis tous les 6 mois, jusqu'au décès ou à la date de clôture du recueil des données. le schéma de l'escalade de dose et de définition de la dmt est le suivant : resultats attendus les résultats de cette étude devraient permettre d’avoir une meilleure connaissance de la tolérance du sunitinib associé à de la radiothérapie dans le traitement des sarcomes non-gist.

multicenter phase i, ii study of continuous dosing of sunitinib in non-gist sarcomas with concomitant radiation therapy background results of exclusive photon-therapy in the treatment of sarcomas are poor: 5-year control of tumors is about 30 % despite 64-66 gy doses. neutron-therapy allows to increase the local control in patients with soft tissue sarcomas (5-year local control rate: 56-68%), or with osteosarcoma and non operable chondrosarcoma. proton and hadron therapies provide encouraging results but with very limited access to hadrontherapy in france. tumors respond to rt by secreting cytokines that inhibit the apoptosis of endothelial cells and reduce treatment response by minimizing vascular damage. this pathway is governed by a major angiogenesis regulator: hif 1 . hif-1 overexpression increases vegf which is one of the most potent factors of tumor-induced angiogenesis. vegf overexpression is associated with increased microvessel density, and greater risk for mortality. preclinical studies have demonstrated an enhanced radiation-induced cell kill when antiangiogenic-therapy is combined with rt. combining vegf inhibition and fractionated irradiation antagonizes the increase of hypoxia, and results in extended tumor growth delay and tumor cell apoptosis in numerous in vivo animals' models. sunitinib (su11248) is an oral inhibitor of vegfr, pdgfr, c-kit, and flt-3. continuous dosing is possible, with daily 37.5 mg of sunitinib taken orally. in a study, mice were treated with daily i.p. injections (40 mg, kg) of su11248 during 7 days of radiation treatment (21 gy). combination of su11248 treatment and radiation significantly reduced tumor volume as compared with either treatment alone. study design this is a prospective, open label, multicenter, uncontrolled phase i, ii study with dose escalation in non-gist sarcomas. the primary endpoint is to determine the maximum tolerated dose (mtd) and dose-limiting toxicity (dlt) of sunitinib in association with radiotherapy. three patients will be included in each dose level, with 3 additional patients depending on the number of patients with dose-limiting toxicity. a maximum of 18 patients will be included in the first part of the study (phase i dose escalation). authorization to include a patient in the upper step will be given only if the deadline from 6 to 8 weeks after the end of the radiotherapy of the last patient included were strictly respected and if this patient does not have limiting toxicity. after mtd determination, 12 additional patients will be included in the second part of the study (phase ii) in order to realize a first evaluation of tumor response. secondary endpoints are evaluation of response rate (recist criteria) using magnetic resonance imaging (mri), evolution during treatment of neo-angiogenesis measured by dynamic contrast enhanced-ultrasonography (dce-us), late toxicities, inoperability revaluation, progression-free survival, overall survival, and correlation between clinical response and changes of tumor perfusion measured by dce-us. patients will receive concurrently: 1) sunitinib: patients will receive oral sunitinib once daily on days 1 to 42. - dose level 1: 12.5 mg once daily - dose level 2: 25 mg once daily - dose level 3: 37.5 mg once daily 3 to 6 patients will be included in each dose level, depending on the number of dose-limiting toxicities. 2) radiotherapy: irradiation of ctv, corresponding to the original tumor volume plus a 2 cm margin, at a dose of 60 gy, 2 gy, fraction, 5 fractions per week, 6 courses (6 weeks of treatment). field or dose reductions are possible if critical structures (nervous plexus) are included in the field of irradiation. after the end of treatment, patients' follow-up will be realized every 3 months during 1 year, then every 6 months, until patient's death or end of clinical data collection. dose escalation and mtd definition diagram: expected results this multicenter study will provide the first evaluation of the clinical tolerance of sunitinib with concurrent radiotherapy in non-gist sarcomas.