cilengitide (emd121974) en association à la radiothérapie chez l’enfant porteur d’un gliome malin du tronc cérébral : etude de phase i-ii

le pronostic des gliomes malins du tronc cérébral chez l’enfant est sombre, avec une médiane de survie le plus souvent inférieure à 12 mois. il s’agit de tumeurs inopérables et la chimiosensibilité est faible. le traitement standard actuel repose sur une radiothérapie focale exclusive, qui permet le plus souvent d’obtenir une amélioration neurologique transitoire. la prolifération des cellules gliales malignes s’accompagne d’un processus angiogénique avec des taux d’expression élevés du vegf. les intégrines v 3 et v 5 jouent un rôle majeur dans ce processus, participant à la survie des cellules endothéliales. elles représentent des cibles logiques pour les traitements anti-angiogéniques. le cilengitide (emd 121974, merck serono) est un inhibiteur sélectif des intégrines 3 et v 5. son activité pro-apoptotique a été démontrée in vitro sur des cellules de médulloblastome et de glioblastome (gbm). sur des modèles de xénogreffes, il inhibe la croissance tumorale de manière dose-dépendante. des études de phase i chez l’adulte et l’enfant montrent des toxicités limitées et des réponses objectives dans des gliomes malins. nous proposons donc une étude interventionnelle, multicentrique nationale, de phase i-ii qui évaluera le cilengitide en association à la radiothérapie, puis seul en traitement d’entretien chez l’enfant présentant un gliome malin du tronc cérébral en 1ère ligne. cette association cilengitide-radiothérapie est synergique in vitro sur des cellules de gbm, et la faisabilité de cette association a été démontrée chez l’adulte traité pour un gbm. l’étude sera ouverte dans 8 centres français d’oncologie pédiatrique habitués à participer à des études de phase i, membres des comités pharmacologie et tumeurs cérébrales de la société française des cancers de l’enfant (sfce) et incluera 40 patients au total. les objectif de l’étude de phase i seront de déterminer la dose maximale tolérée du cilengitide en utilisant une méthodologie classique d’escalade de dose (3+3), d’établir son profil de tolérance, et d’en étudier les paramètres pharmacocinétiques. les premiers résultats disponibles d’études de phase i chez l’adulte et l’enfant ont montré que le cilengitide était bien toléré. on surveillera le risque d’hémorragie intra-tumorale, qui peut être spontanée dans ces tumeurs ou induites par les traitements. les objectifs de la phase ii seront de déterminer le taux de réponse, la durée des réponses, la survie globale et sans progression. le cilengitide sera administré par voie intra-veineuse sur une heure, 2 fois par semaine, de manière concomitante à la radiothérapie focale classique (54 gy), puis seul en entretien pour une durée totale de 52 semaines. son efficacité sera évaluée sur des irms régulières comportant des séquences de perfusion et de diffusion, et par des imageries de médecine nucléaire (tep-fdg, spect sestamibi). ces examens seront analysés en aveugle, de manière centralisée. des études biologiques ancillaires seront menées comprenant un profil pharmacogénétique, une recherche des niveaux d’expression des intégrines 3 et v 5 et de certains facteurs angiogeniques, et un dosage des cellules endothéliales circulantes et des cellules endothéliales progénitrices. une biopsie tumorale sera pour ce faire effectuée chez tous les patients inclus. en pédiatrie, l’implication des industries pharmaceutiques dans le développement des nouvelles molécules est restreinte compte tenu des faibles enjeux économiques alors que les enfants doivent pouvoir bénéficier de traitements innovants. cette étude est soutenue par les comités pharmacologie et tumeurs cérébrales de la sfce, et par le groupe de pharmacologie clinique et oncologique (gpco)

brain tumours are the most frequently observed solid tumours during chidhood. in france, the incidence of brain tumours is estimated to be 3.9 cases per 100,000 individuals. patient management is multidisciplinary and is mainly based on surgical resection (sometimes in combination with chemotherapy and, or radiation therapy). at present, this multidisciplinary approach yields a cure rate of around 60%. despite the use of aggressive therapeutic approaches, the prognosis for malignant glioma remains particularly poor, with an overall 5-year survival rate of around 15%. the survival median time for patients with diffuse brain stem glioma is currently 9 to 12 months. over the last few decades, many therapeutic trials have been performed but have failed to significantly improve survival in these patients. there is thus a need to test new drugs in these indications. there is a strong biological rationale for the use of anti-angiogenic drugs in high-grade glioma. cilengitide (emd121974- merck kgaa, darmstadt, germany), a cyclic pentapeptide containing the sequence rgd (cyclo-[arg-gly-asp-dphe-(nmeval)]) is a selective antagonist of integrins v 3 and v 5, which are strongly involved in tumour angiogenesis. positive results in preclinical models of glioblastoma treated with cilengitide, with particularly attractive safety profile and its encouraging efficacy in phase i and ii studies in adults and children make it a potentially effective molecule for the treatment of malignant glioma in children. furthermore, its combination with the radiotherapy appears synergistic, without any apparent increase of toxicity. in this multicentric national project, cilengitide will be evaluated when concurrently administered with radiotherapy as a first-line treatment and then as a maintenance single agent therapy in children with malignant brain stem glioma. the main objective will be to determine the maximum tolerated dose (mtd) of cilengitide when administered twice weekly as a 60-minute intravenous infusion. the secondary objectives include standard definition of the toxicities and the cilengitide safety profile, the recommended doses for phase ii studies and investigation of the relationship between the plasma cilengitide exposure, toxicities and antitumour efficacy. on the other hand, we will also seek to determine any relationships between v 3 and v 5 integrins expression levels, certain angiogenic factors (vegf, cd31), phospho-akt levels in the tumour material (biopsy or exeresis samples) and 6-month progression-free survival and 1-year overall survival. in the field of paediatrics, it required to test new compounds in this indication, knowing that the involvement of pharmaceutical industries is restricted because of the weak economic impact while children must be able to benefit from innovative treatments. it’s the object of this project. as part of this phase i, ii clinical trial, we also intend to perform an exploratory study necessary to evaluate these new drugs with : (i) a pharmacogenetic study and we notably screen 384 single nucleotide polymorphisms (snps)- and (ii) an evaluation of the metabolic impact of cilengitide treatment because the tumour response to the anti-angiogenic drugs can be difficult to judge with conventional methods (based essentially on the measurement of tumour size by standard mri) and which do not evidence potentially treatment-induced structural modifications and thus the viability of the tumour residue. new functional mri techniques (perfusion mri and mri spectroscopy) can help to better understand the treatment-induced intra-tumour metabolic and vascular modifications which constitute predictive factors for the tumour response in adult patients with malignant glioma. treatment-induced metabolic modifications within brain tumours can also be studied by isotopic imaging modalities such as fdg-pet and sestamibi spect. these new non-invasive methods for tumour metabolism and pharmacogenetic analysis thus appear to be particularly attractive for the evaluation of treatment efficacy. however, few paediatric data are available and these methods are still rarely used in clinical trials. here, we have the opportunity to evaluate them in a homogeneous cohort of patients for which the histological diagnosis will be known with certainty. this project is encouraged by the “comités pharmacologie et tumeurs cérébrales de la sfce”, and by the “groupe de pharmacologie clinique et oncologique (gpco) of the national federation of oncologic centers in france.