étude intergroupe randomisée testant l’ajout du rituximab au traitement de 1ère ligne des lymphomes b de l’enfant de stade avancé traités par une polychimiothérapie de type lmb ou bfm.

le rituximab (anticd20) en association à la chimiothérapie est devenu un traitement standard dans les lymphomes b à grandes cellules de l’adulte à la suite de 2 études randomisées chez les sujets âgés et d’une 3e chez le sujet < 60ans (étude mint). mais il n’y a aucune démonstration de son intérêt dans les lymphomes de burkitt, ni chez l’adulte, ni chez l’enfant. il est donc indispensable de faire une étude randomisée chez les enfants atteints de lymphome b (le burkitt représentant >75% des cas) pour prouver l’intérêt éventuel de cet anticorps, médicament cher et potentiellement non dénué d’effets secondaires chez les enfants (déplétion lymphoïde b prolongée). deux études préliminaires chez l’enfant permettent d’envisager une telle étude. une étude allemande bfm (en cours) testant le rituximab "up-front" a montré des réponses. le cog (children’s oncology group, usa) a fait une étude pilote de tolérance de l’association du rituximab à la chimiothérapie de type lmb ne montrant pas de toxicité supplémentaire immédiate. il n’a pas été possible de faire une étude de phase ii dans les rechutes en raison de leur faible nombre. bien que les taux de guérison des lymphomes de l’enfant soient élevés autour de 90%, celui des stades iii avec ldh >nx2 et des stades iv sont plutôt autour de 84% laissant la place à des améliorations thérapeutiques en première ligne, d’autant que les rechutes ont un pronostic extrêmement défavorable. les différents groupes nationaux européens et le cog veulent collaborer pour une étude sur le modèle de l’étude mint. objectif(s) de l’étude clinique - déterminer l’impact de l’ajout du rituximab pendant le traitement sur la survie sans événement des enfants ou adolescents ayant un lymphome b ou une leucémie de type l3 traités selon les schémas standards « lmb » ou « bfm». - etudier le taux de rémission complète, la survie globale et le taux de décès toxiques - etudier la tolérance de l’association du rituximab aux traitements standards lmb et bfm : taux d’événements indésirables, d’événements indésirables graves, spécialement des taux d’infections inhabituelles pendant et après la fin du traitement. - evaluer le ratio cout-efficacité du rituximab. critère de jugement principal : la survie sans événement (évènement= non obtention d’une rc, rechute, décès quelle qu’en soit la cause, 2nd cancer). plan expérimental : etude de phase iii multicentrique (intergroupe) ouverte randomisée. les patients sont randomisés au diagnostic pour recevoir ou non du rituximab en association au traitement standard des groupes b (stades iii et iv sans atteinte neuro-méningée) ou c (stades iv avec atteinte neuro-méningée ou leucémie l3) du protocole lmb ou des bras r3 (stade iii et iv avec ldh entre 500 et 1000) ou r4 (ldh > 1000 ou atteinte neuro-meningée) du protocole bfm. le rituximab est donné à la dose de 375 mg, m² , deux injections à 48h d’intervalle au début de deux premières cures + deux injections au début de deux cure de chimiothérapie, soit 6 injections. les critères d’inclusion sont : - les enfants, adolescents de moins de 18 ans non traités - porteurs d’une prolifération maligne b cd20+ prouvée histo ou cytologiquement : burkitt, leucémie l3, lymphomes à grandes cellules b ou lymphomes b agressifs, à l’exception des lymphomes primitifs du médiastin (qui recevront du rituximab). - stade iii avec un taux de ldh > 2 fois la norme du centre (> 500 en allemagne) ou stade iv (selon la classification de st jude’s) ou leucémie l3 - bilan initial complet dans les 8 jours précédents - consentement signé par les parents - absence d’infection virale active, en particulier d’hépatite b les données des patients sont gérées par chaque groupe national et envoyées dans une base commune internationale gérée dans le service de biostatistiques de l’institut gustave roussy le cas échéant : description succincte de l’étude ancillaire evaluation médico-économique réalisée dans les centres sfce.

title: randomised intergroup trial of first line treatment with a bfm or lmb regimen with or without the anti-cd20 antibody rituximab for children or adolescents with advanced stage b-cell nhl or l3all study patients untreated children or adolescents with stage iii and ldh > nx2 or stage iv b-cell nhl(except pmlbcl) or l3all coordinating sponsor institut gustave roussy, f-94800 villejuif principal investigator catherine patte co-investigators: sfce, france: c patte cclg, uk: a burke bfm, gpoh: a reiter, aieop: a rosolen cog : t gross, m cairo dclsg:j ziros centers: participating centres of the national study groups of eicnhl (sfce (32 centers), gpoh, aieop, cclg, ppllsg?, dclsg, to complete,), cog rationale rituximab (anticd20) in association with chemotherapy has become a standard in the treatment of adults with large b-cell lymphoma, following 2 randomized studies in elderly patients and a third in « young » adults < 60 years (mint study). but there is no demonstration of its benefit in burkitt lymphoma, neither in adults, nor in children. therefore it is necessary to perform a trial in children with b-cell lymphoma (burkitt lymphoma represent >75% of the cases, childhood dlbcl have a different biology from that of adults’) to prove the potential benefit of this antibody which is an expensive medication and which may produce potential severe side effects (prolonged lymphoid b-cell depletion). two studies in children allow performing such a study in children. a bfm study (on going) testing rituximab "up-front" has showed responses. cog (children’s oncology group, usa) has performed a pilot tolerance study of the association of rituximab with the lmb chemotherapy showing no increased immediate toxicity. it has not been possible to perform a phase ii study in relapses due to their small number. although overall survival of childhood b-cell lymphoma is around 90%, efs of stages iii with ldh level >nx2 et of stages iv is rather around 85%, indication place for therapeutic improvements in first, as the more relapses have a very poor outcome. the european national groups and cog are willing to collaborate for an international randomised trial on the model of the mint study. objectives primary objective - the main aim of the study is to test the impact of adding rituximab during treatment on the improvement of the event free survival of newly diagnosed children or adolescents with advanced stage b-cell nhl, l3all treated with a standard lmb or bfm chemotherapy regimen secondary objectives : - to study the cr rate, the overall survival, and the toxic death rates - to study the safety of the addition of rituximab to the standard lmb or bfm regimen: rate of adverse events, serious adverse events, especially the rate of severe unusual infections study design prospective phase-iii, multicentre (intergroup) open-labelled, randomised trial. number of patients 602 patients (301 in each arm) diagnosis and criteria for inclusion: children and adolescants aged until 18 years (21 years in some countries) with untreated cd20-positive advanced stage b-cell nhl or l3alll inclusion criteria: histology and staging disease - histologically or cytologically proven b-cell malignancies, either burkitt nhl or l3all or large b-cell nhl or aggressive b-cell nhl, with the exception of pmlbcl (primary mediastinum large b-cell lymphoma). slides have to be reviewed by the national pathology panel, but the review is not mandatory before registration of the patient in this study. - immunohistochemistry showing cd20 positivity - stage iii with ldh level above twice the normal value (or above 500 in gpoh), stage iv (according to st jude’s classification) or l3all - untreated patient general conditions - 6 months to < 21 years old - ps> 30 - adequate hepatic, renal and cardiac functions prior therapy no previous chemotherapy, except corticosteroids during less than one week initial work-up complete initial work-up within 8 days prior to treatment other - able to comply with scheduled follow-up and with management of toxicity - written inform consent form from patients over 18 years of age and from parents and legal guardians for minor children (<18 y). non inclusion criteria - pmlbcl - active viral infection, especially chronic hepatitis b - prior or current history of severe allergy treatment, dose and mode of administration rituximab will be given at a dosage of 375 mg, m² i.v. two doses at 48h interval are given at the beginning of the first 2 courses and one dose at the beginning of the following 2 courses of group b or group c of the lmb regimen or of r3 or r4 of bfm regimen. comparator lmb or bfm chemotherapy without rituximab statistical considerations in an efficacity trial with 5% bilateral and a power of 85%, to show that the addition of rituximab to each course of treatment increases the efs from 84% to 92%, 301 patients by arm are needed* study timetable planned start: sept 2009 planned end enrollment: sept 2013