traitement des médulloblastomes de haut risque chez les enfants âgés de moins de 5 ans

contexte scientifique : les tumeurs cérébrales sont la première cause de décès par cancer chez l’enfant. le médulloblastome est la plus fréquente de ces tumeurs qui survient plus d’une fois sur 2 chez les enfants âgés de moins de 5 ans. les formes métastatiques à cet âge ont un très mauvais pronostic pour la survie comme pour la morbidité liée à l’irradiation craniospinale à doses standard. l’expérience de certains groupes coopératifs (dont la société française de cancers de l’enfant – sfce) a montré qu’une intensification de la chimiothérapie, y compris avec un support de cellules souches, pouvait permettre de guérir près de la moitié des enfants en utilisant des doses moindres d’irradiation craniospinale (dufour et al., neurooncology 2008). dans l’essai pnet hr (phrc 2001), les enfants en rémission complète après la chimiothérapie à haute-dose avaient un pronostic excellent. cette étude a donc permis d’identifier une population de patients chimiosensible candidats à une désescalade thérapeutique de l’irradiation et une population d’enfants chez qui d’autres approches doivent être testées. objectifs : objectif principal : evaluer l’efficacité d’une stratégie thérapeutique de chimiothérapie à haute dose séquentielle ayant pour but de traiter sans irradiation les patients âgés de moins de 5 ans porteurs d’un médulloblastome de haut risque. objectifs secondaires : - evaluer la faisabilité et l’efficacité d’une stratégie thérapeutique sans radiothérapie en estimant le nombre de patients en rémission de leur maladie sans avoir reçu d’irradiation. - evaluer l’efficacité des cures de chimiothérapie conventionnelle initiale - evaluer la toxicité aigue de cette stratégie thérapeutique - evaluer la valeur pronostique de certains marqueurs immunohistochimiques - evaluer le développement neurocognitif critère de jugement principal : survie sans événement à 3 ans patients et méthodologie : patients âgés de moins de 5 ans, porteurs d’un médulloblastome de haut risque nouvellement diagnostiqués dans les centres sfce. phase ii selon un plan de fleming à une étape : considérant qu’un taux de survie sans évènement (efs) à 3 ans de 60% serait un réel progrès qu’il faut être capable d’identifier, considérant qu’un taux d’efs à 3 ans de 40% serait insuffisant dans ce type de maladie, et en acceptant un risque d’erreur de première espèce ( ) de 5% et un risque d’erreur de deuxième espèce de 10% (soit une puissance de 90%), il faudra inclure 52 patients dans l’essai. protocole thérapeutique: résultats attendus : - maintenir un taux de survie des formes chimiosensibles en remplaçant l’irradiation craniospinale par une chimiothérapie myeloablative - proposer un traitement de rattrapage efficace et acceptable en terme de toxicité aux patients qui ne répondent à la chimiothérapie initiale et dont le pronostic vital est très sombre - définir la place du concept de chimioradiothérapie dans une population à risque, notamment sur le plan neurocognitif. - définir les facteurs prédictifs (cliniques et biologiques) de la réponse à la chimiothérapie

identification of clinical trial study title: treatment of children younger than 5 years of age with high-risk medulloblastoma abbreviated title: hr mb -5 coordinating investigator: christelle dufour number of centers: 28 number of patients: 52 identification of sponsor institut gustave roussy 39 rue camille desmoulins – 94 805 villejuif france tel.: 01 42 11 42 11 fax: 01 42 11 53 00 general information on study indication: high-risk medulloblastoma in children younger than 5 years of age methodology: phase ii background: prognosis of disseminated medulloblastoma is poor and treatment remains a major challenge in young children due to late effects of craniospinal irradiation, in particular on cognitive function. strategies delaying the schedule of radiation therapy, usually with high-dose chemotherapy are widely used to optimize the cure of these young children with disseminated medulloblastoma. in our previous study, 39 patients younger than 5 years of age with high-risk medulloblastoma were planned to receive a regimen based on sequential high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation, followed by age-adapted craniospinal irradiation. among the 24 children who completed procedure, 14 were in complete remission at the end of chemotherapy and 12 were still alive without disease with a median follow-up of 30 months. the 3-year event-free survival (efs) and overall survival (os) were 48% and 52%, respectively. the 3-year efs of patients who were in complete response at the end of intensive chemotherapy was 90%. these results demonstrated that children with disseminated medulloblastoma could be also treated with high-dose chemotherapy avoiding radiotherapy if complete response is achieved after intensive chemotherapy. thus, in this study, sequential high-dose chemotherapy that avoids radiotherapy will be used to improve poor outcome and neurocognitive development in young children with high-risk medulloblastoma. primary objective: to assess efficacy of a strategy intended to treat children younger than 5 years of age with high-risk medulloblastoma with sequential high-dose chemotherapy without radiotherapy general information on study (continued) secondary objectives: • to assess feasibility and efficacy of a strategy without radiotherapy by estimating the rate of patients free disease without having received radiation therapy • to evaluate effectiveness of initial conventional chemotherapy courses • to evaluate acute toxicity of this strategy • to evaluate the prognostic value of some immunohistochemical markers • to evaluate neurocognitive development inclusion criteria: • high risk medulloblastoma defined by one of the following condition: • newly diagnosed metastatic medulloblastoma • newly diagnosed anaplastic, large cell medulloblastoma • newly diagnosed medulloblastoma with amplification of c-myc or n-myc • first metastatic relapse of an initially localized medulloblastoma treated with conventional chemotherapy • age at study entry less than 5 years of age • ability to comply with requirements for submission of materials for central review • nutritional and general status compatible with this therapy, lansky play score 70% • estimated life expectancy > 3 months • adequate haematological, renal and hepatic function • no organ toxicity (grade >2 according to nci-ctc grading system) • no prior irradiation • written informed consent from parents or legal guardian non inclusion criteria: • one of the inclusion criteria is lacking • uncontrolled active or symptomatic intracranial hypertension • refusal parents or legal guardian • patient incapable of undergoing medical follow-up • localized relapse of medulloblastoma after or during conventional chemotherapy (bbsfop protocol) • tumor with loss of expression ini1 primary and secondary evaluation criteria: primary criterion: 3-year event free survival secondary criteria: o radiotherapy-free survival without event o response rate of conventional chemotherapy o toxicity according to nci-ctc grading system description of study treatments treatment duration: 6 months sample size determination this is a multicenter, single arm, open-label phase ii trial. we consider that this therapeutic combination would be of the interest if the efs was superior or equal to 60%. we consider that this strategy would not be of interest if efs was less or equal than 40%. the required sample size was determinate using a fleming single-arm phase ii design with 5% significance level and 90% power testing the null hypothesis of 3-year efs 40% versus the alternative hypothesis of 3-year efs 60%. the sample size is 52. duration of study inclusion period: 5 years treatment period: 6 months follow-up period: 5 years overall duration of study: 10 years