curalase 01 : essai clinique de non infériorité, randomisé, multicentrique, en double aveugle, comparant deux modalités d’administration du laser basse

la mucite oropharyngée chimio-induite (mo) impacte négativement la qualité de vie des patients adultes et enfants en provoquant douleur, dysphagie, dysgueusie et dysphonie. la poursuite des traitements anti-cancéreux peut s’en trouver compromise. leur prise en charge est essentiellement symptomatique avec la prescription d’un traitement antalgique, topique et, ou systémique (qutob 2013). les morphiniques sont fréquemment prescrits avec de nombreux effets indésirables. la photo-biomodulation (pbm) par laser de faible énergie, thérapeutique lumineuse de faible énergie dans le spectre du rouge et de l’infra-rouge (630-1 000 nm), est recommandée depuis 2014 (lalla 2014) chez les patients sous forte dose de chimiothérapie en vue d’une greffe de moelle. cette photothérapie appliquée sur la muqueuse orale, labiale et de la région sous-mandibulaire réduit la douleur (rr 0,26, p < 0,0001), comparée à un placebo (bjordal 2011, oberoi 2014). les études pédiatriques ont montré des résultats positifs de la photo-biomodulation avec une bonne tolérance et aucun effet indésirable (abramoff 2008, soto 2015, noirrit-esclassan 2019). quatre études ont évalué son effet thérapeutique dans des essais contrôlés randomisés (kuhn 2009, amadori 2016, vitale 2017, gobbo 2018) - une méta-analyse, récemment publiée par he (2017), a montré une réduction significative de la sévérité de la mo (standardized mean difference (smd) = -1,18, p < 0,001) et de la douleur orale (smd = -0,73, p = 0,02) comparé aux traitements de routine. la majorité des études a utilisé une application quotidienne pendant quatre à cinq jours consécutifs à partir du début de la mo (kuhn 2009, de castro 2013, amadori 2016, vitale 2017, gobbo 2018). les paramètres d'application décrits dans la littérature varient largement, sans consensus précis. habituellement, la photo-biomodulation est réalisée avec des dispositifs émettant dans une seule longueur d'onde (rouge ou infrarouge). de lima (2016) a montré de meilleurs résultats avec l’association des longueurs d’onde rouge et infra-rouge (comparé à l’utilisation d’une seule longueur d’onde) dans la cicatrisation de plaies chez le rat. gobbo (2018) a utilisé la combinaison des longueurs d’onde rouge (660 nm) et infra-rouge (970 nm) dans le traitement des mucites de grade 3 chez l’enfant, mais l’application était exclusivement intra-orale. pourtant, les longueurs d’onde infra-rouges pénètrent plus profondément dans les tissus que les longueurs d’onde rouge, permettant une application transcutanée, moins intrusive chez des enfants douloureux (soto 2015, treister 2016). la fréquence des applications a un impact notoire sur le temps de soin infirmier et, ou médical consacré aux soins de support, sur le coût du traitement et sur la lourdeur des soins pour les enfants. le protocole standard comprend généralement une application quotidienne de pbm pendant quatre à cinq jours consécutifs par semaine jusqu'à guérison complète. néanmoins, dans une étude rétrospective récente (2017), weissheimer a montré que la photo-biomodulation était efficace pour prévenir la mo chez les patients bénéficiant d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, même lorsqu'elle n’était administrée que trois fois par semaine. considérant l’absence de protocole standardisé concernant l’application de la photo-biomodulation dans la population pédiatrique ainsi que la lourdeur et le coût d’une application quotidienne, nous avons décidé de mener, pour la première fois chez l'enfant de 3 ans et plus, un essai clinique de non-infériorité, multicentrique, randomisé, en double aveugle, comparant deux protocoles pbm de mêmes paramètres, combinant des longueurs d'onde rouges et infrarouges, mais avec des fréquences d'application de laser différentes (quotidienne versus tous les deux jours), dans le traitement de la mo chimio-induite de grade 2. l’objectif principal est d’évaluer si le protocole pbm avec application du laser tous les deux jours est au moins aussi efficace que le protocole pbm avec application quotidienne du laser quant à la réduction du délai d’obtention de l’analgésie de la mo chimio induite de grade 2 chez l’enfant. la marge de non infériorité étant de 1 jour. les objectifs secondaires incluent, pour chacun des 2 protocoles pbm, l’évaluation des coûts, l’évaluation de l’évolution de la douleur causée par la mo, l’évaluation de la durée et l’aggravation de la mo, l’évaluation de l’innocuité. le critère de jugement principal est le délai (en jours) depuis le jour de la première session pbm jusqu’au jour d’obtention d’une analgésie (échelle de douleur < 3 sans prise de morphinique). la taille planifiée de l’échantillon est 406 patients. la durée du recrutement sera de 24 mois dans 15 centres investigateurs.

chemotherapy-induced oropharyngeal mucositis (om) negatively impacts the quality of life of adult and pediatric patients by causing pain, dysphagia, dysgueusia and dysphonia. this condition may compromise the continuation of cancer treatments. their management is essentially symptomatic with topical and, or systemic analgesic treatment (qutob, 2013). morphinics are routinely prescribed with numerous side effects. photobiomodulation by low level laser therapy (lllt), light therapy of low level of red and infrared wavelengths (630-1000 nm), has been recommended since 2014 (lalla, 2014) in patients treated with high-dose chemotherapy for bone marrow transplantation. this phototherapy on oral mucosa, lips and submandibular area also reduces pain (rr 0.26, p <0.001), compared to placebo (bjordal 2011, oberoi 2014, he 2017, gobbo 2018). available pediatric studies highlighted positive results of photobiomodulation with excellent safety and no adverse effects (abramoff 2008, soto 2015, noirrit-esclassan 2019). four studies evaluated therapeutic effect of photobiomodulation in randomized controlled trials (kuhn 2009, amadori 2016, vitale 2017, gobbo 2018). a meta-analysis, recently reported by he (2017), showed a significant reduction in om severity (standardized mean difference smd = -1.18, p <0.001) and in oral pain (smd = -0.73, p = 0.02) compared to routine care. most studies used a daily application during four to five consecutive days from the beginning of om (kuhn 2009, de castro 2013, amadori 2016, vitale 2017, gobbo 2018). a wide variety of application parameters is described in the literature, with no consensus guidelines. usually, photobiomodulation is performed with devices emitting only one wavelength (red or infra-red). de lima (2016) showed better results with the combination of red and infrared wavelengths (compared to single wavelength use) to treat wound healing in rats. gobbo (2018) used the combination of red (660 nm) and infra-red (970 nm) to treat mucositis of grade 3 or higher in children, but the application was exclusively intra oral. nonetheless, the infrared wavelength penetrates deeper into the tissues than the red one, allowing a transcutaneous application, which is less intrusive in painful children (soto 2015, treister 2016). the frequency of application has a serious impact on the nursing and, or medical time dedicated to the supportive care, the cost of treatment and the burden of care for children. standard protocol involved a daily pbm application for four to five consecutive days per week until complete healing. nevertheless in a recent retrospective study (2017), weissheimer showed that photobiomodulation was effective in preventing om in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation (hsct) even when administered three times a week. considering the lack of standardized protocol of photobiomodulation in the pediatric population as well as the burden and cost of a daily application, we have decided to conduct, for the first time in children of 3 years of age or older, a multicenter, randomized, double-blind, non-inferiority clinical trial to compare two pbm protocols with same parameters, combining red and infrared wavelengths, but with different frequencies of laser application (daily versus every other day), in the treatment of chemotherapy-induced om of grade 2 or higher. the primary objective of the trial is to evaluate whether pbm protocol with every other day laser application is not worse than pbm protocol with daily laser application in reducing duration of achieving analgesia of chemotherapy-induced om of grade 2 or higher in children. the margin of non-inferiority is 1 day. secondary objectives of the trial include, for each pbm protocol, to evaluate the costs, to evaluate the evolution of the om related pain, to evaluate the duration and worsening of the om, and to evaluate the safety. the primary endpoint of the trial is the duration (in days) from the day of the first pbm session up to the day of achieving analgesia (pain scale < 3 without morphinics). planned total sample size of the trial is of 406 patients. duration of enrollment will be 24 months in 15 investigator centers.