regomain - etude comparative de phase ii randomisée, en double aveugle, multicentrique de l’efficacité du regorafenib versus placebo, en association avec les meilleurs soins de support, en traitement de maintenance chez des patients porteurs de sarcomes de haut grade présentant un résidu tumoral après les traitements standards.

l’incidence de l’ostéosarcome est estimée autour de 150 cas par an en france, principalement chez l’adolescent et le jeune adulte. 15 à 20 % des patients sont diagnostiqués à un stade métastatique. indépendamment de la présence ou de l’absence de métastases au diagnostic, le traitement initial actuel consiste en une prise en charge multimodale du patient basée sur la chirurgie (tumeur primitive et métastases éventuelles) associée à une chimiothérapie néo-adjuvante et adjuvante. cette approche multimodale permet d’atteindre des taux de survie sans rechute à 3 ans de 57-60 % dans les formes localisées et 18-24 % dans les formes métastatiques initiales. par conséquent, environ 40 % des patients qui présentent une réponse complète à l’issue de la séquence initiale de traitements rechuteront avec un temps médian de 20 mois. a ce jour, aucun traitement complémentaire n’est prévu jusqu’à la rechute, même chez les patients ne présentant pas une réponse complète. a la rechute, la chirurgie est recommandée autant de fois que possible. lorsque la maladie n’est pas accessible à la chirurgie, une chimiothérapie palliative est réalisée. aucun standard n’est validé à ce jour mais les traitements comportent souvent de l’ifosfamide +, - etoposide +, - carboplatin ou gemcitabine + docétaxel. en dépit de ces traitements, le pronostic des rechutes reste sombre. d’après les 5 plus grandes séries publiées dans la littérature, la survie globale à 5 ans des ostéosarcomes après une première rechute est comprise entre 23 et 28 %, avec un temps médian de survie après rechute compris entre 10 et 17 mois. le temps médian jusqu’à la rechute suivante est de 9,6 mois. l’ostéosarcome est caractérisé par un profil génétique complexe, avec d’importantes altérations génétiques et une grande instabilité génomique, pour lequel le développement de thérapies ciblées spécifiques représente un challenge important, notamment dans la voie l’angiogenèse. récemment, l’essai regobone a démontré une amélioration significative de la survie sans progression chez des patients porteurs de sarcomes osseux avancés traités par régorafénib versus placebo (pfs médiane : 16,.4 semaines (95 % ci 8,0–27,3) versus 4,1 semaines (3,0–5,7). actuellement, le traitement standard des patients présentant un résidu tumoral après prise en charge initiale multimodale (au diagnostic) ou après une première ligne de chimiothérapie palliative (en rechute) reste la surveillance, malgré un pronostic très sombre. par conséquent, ces patients devraient être orientés vers des essais cliniques. aussi, nous proposons de conduire une étude comparative de l’efficacité et la tolérance du régorafénib versus son placebo chez des patients n’ayant pas de réponse complète à l’issue d’une prise en charge standard optimale. les patients seront randomisés (1:1) entre le bras expérimental “maintenance par régorafénib” (n=30) et le bras standard “maintenance par placebo” (n=30). dans le contexte d’un traitement de maintenance, sur la base d’une équivalence des données de pk et de pd comparativement à la dose conventionnelle de 160 mg, le régorafénib sera administré à la dose quotidienne totale de 120 mg. l’efficacité sera comparée entre les bras par la survie sans progression. les patients seront inclus dans les centres du groupe sarcome français et le recrutement sera garanti grâce à des extractions de tous les cas français depuis les bases de données nationales netsarc et resos. bayer a accepté de fournir gratuitement les lots de régorafénib et de son placebo nécessaires à la conduite de l’étude.

the incidence of osteosarcoma is estimated around 150 cases per year in france, affecting mainly adolescent and young adults. primary metastatic forms are diagnosed in 15 to 20% of patients with osteosarcomas. with or without primary metastases, the current initial treatment consists of multimodal patient care comprising surgery (primary tumor and eventual metastases) associated to neoadjuvant and adjuvant chemotherapy. this multimodal approach provide a 3-year event-free survival of 57-60% in localized disease, dropping to 18-24% in patients with primary metastatic disease. thus, concerning patients who achieved a complete response after initial multimodal treatment, approximately 40% will relapse within a median time of 20 months. to date, no complementary treatment was expected until disease recurrence, even if patients do not achieve a complete response. at relapse, surgery is recommended as long as recurrences are resectable. when disease recurrence is not amenable to surgical resection, a palliative chemotherapy is performed. no standard regimen has been accepted yet but treatment often includes ifosfamide +, - etoposide +, - carboplatin or gemcitabine + docetaxel. despite these treatments, the prognosis of recurrent disease has remained poor. the 5-year overall survival after first os relapse in the 5 largest series published in the literature ranges between 23% and 28%, with a median survival time after relapse between 10 and 17 months. otherwise, the median time to second relapse is 9.6 months. osteosarcoma is characterised by a heterogeneous genetic context, with important genetic alterations and high level of genomic instability, in which developing specific targeted therapies represent an important challenge, especially in the angiogenesis pathway. recently, the regobone trial reported a significant prolonged progression-free survival (pfs) in patients with advanced bone sarcoma who received regorafenib compared to placebo (median pfs 16.4 weeks (95% ci 8.0–27.3) versus 4.1 weeks (3.0–5.7)). currently, the standard of care of patients with residual disease after multimodal initial management (os at diagnosis) or after first line palliative chemotherapy (os at relapse) remains surveillance, despite a very poor prognosis. thus, those patients should be considered for participation in clinical trials. therefore, we propose to conduct a comparative study of the efficacy and safety of regorafenib versus its matching placebo in patients who do not achieve a complete response after optimal standards of care. patients will be randomized (1:1) between the experimental arm “maintenance with regorafenib” (n=30) and the standard arm “maintenance with placebo” (n=30). in the context of maintenance, regorafenib will be administered at the total daily dose of 120 mg, supported by pk and pd equivalence compared to the conventional dose of 160 mg. the efficacy will be compared between arms using the progression-free survival. patients will be recruited in sites of the french sarcoma group and the accrual target will be ensured thanks to extractions of all french cases from the national databases netsarc and resos. bayer agreed to provide free of charge the batches of regorafenib and its matching placebo needed to conduct the trial.