plgg - mektric : protocole national de traitement de phase ii des patients pédiatriques et aja non nf1 ayant un gliome de bas grade braf non muté en première ligne comparant un traitement par mek inhibiteur en prise orale quotidienne versus de la vinblastine intraveineuse hebdomadaire pendant 18 mois

les gliomes de bas grade pédiatriques (plgg) constituent un groupe hétérogène de tumeurs cérébrales gliales de grade i et ii qui sont fréquentes chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune. ils représentent 30 % de tous les diagnostics histologiques de tumeurs cérébrales en pédiatrie. cette tumeur bénigne peut se localiser à tout niveau au niveau cérébral ou spinal. la survie globale à 10 ans de ces plgg est à 90 %. un certain nombre de ces patients sont efficacement traités par chirurgie seule. cependant, un traitement non-chirurgical est nécessaire pour près de la moitié de ces enfants, en raison de symptôme(s) clinique(s) ou d’une tumeur non résécable et, ou progressive radiologiquement. la problématique actuelle, lors de cette première ligne de traitement dans les plggs, est d’améliorer la survie sans rechute ou progression dans un groupe spécifique de patients n’ayant pas de mutation congénitale du gène nf1 ou de mutation somatique du gène braf au niveau tumoral. dans ce sous-groupe de plggs, cette survie sans progression ne dépasse pas actuellement 50,% à 3 ans. le taux de rechute, quelle que soit la première ligne de chimiothérapie, reste stable depuis plus de 20 ans. les deux types de chimiothérapies considérées comme des standards sont l’association de carboplatine et de vincristine pendant 81 semaines ou l’administration de vinblastine de façon hebdomadaire pendant 70 semaines. en effet, la vinblastine semble tout aussi efficace au niveau de la survie globale et sans récidive avec une bien meilleure tolérance et une qualité de vie améliorée tout au long du traitement selon les différentes études canadiennes. le but actuellement est d’essayer de trouver de nouvelles options thérapeutiques capables de pouvoir éviter à court et à long terme une rechute et un nouveau traitement. la découverte de dérégulations spécifiques dans la voie de signalisation protéique du gène braf dans ces tumeurs permet actuellement d’espérer, avec des thérapies ciblées comme les inhibiteurs de mek, pouvoir améliorer la réponse tumorale et la survie sans évènement des patients. ces nouveaux traitements sont en prise orale permettant d’avoir un suivi simplifié et probablement une meilleure qualité de vie. pour l’instant, il reste à déterminer s’ils sont plus efficaces que les chimiothérapies actuelles et s’ils n’ont pas d’effets secondaires handicapants à long terme. ainsi, nous avons élaboré l’étude nationale française plgg mektric, une phase ii prospective conduite en ouvert randomisant un bras standard de vinblastine hebdomadaire versus un inhibiteur de mek en prise orale quotidienne pendant 72 semaines (18 cures de 4 semaines chacune). notre objectif est de démontrer une supériorité de 20 % de ce bras expérimental comportant du tramétinib (mekinist©) en termes de survie sans progression à 3 ans. il sera nécessaire pour atteindre cet objectif d’inclure dans l’étude 134 patients, présentant un gliome de bas grade naïfs de tout traitement médical. dans chaque bras, nous aurons 67 enfants. ces patients seront recrutés pendant 36 mois et auront, traitement compris, un suivi total de 3 ans. ils seront stratifiés dès le diagnostic sur les anomalies moléculaires intra-tumorales et leur localisation intra-cérébrale. les objectifs secondaires seront la réponse tumorale à 24 et 72 semaines, la survie globale et sans progression à 3 ans, une analyse des effets secondaires et de la toxicité dans le bras expérimental comparativement au traitement de référence pendant le traitement et jusqu’à 3 ans après le début du traitement. une analyse de la qualité de vie sera effectuée en parallèle ainsi qu’une étude de l’impact des anomalies moléculaires. une corrélation statistique sera également réalisée entre la survie sans progression et la localisation tumorale (gliomes des voies optiques, ligne médiane et hémisphères cérébraux). une étude ancillaire économique est également prévue afin de prendre en compte tous les coûts inhérents à ces traitements et d’en déterminer un coût-efficacité sur l’analyse des qalys à 3 ans. des études complémentaires moléculaires sont également planifiées. nous espérons avec cette stratégie pouvoir positionner cette thérapie ciblée comme un nouveau traitement de référence dans les gliomes de bas grade pédiatriques au diagnostic et d’obtenir des corrélations en fonction de l’anomalie moléculaire et de la localisation intra-cérébrale. tout patient en rechute en cours de traitement dans le bras de référence sera traité lors de cet événement avec le composé du bras expérimental en réalisant une stratégie de "switch".

pediatric low grade glioma (plgg) is a heterogeneous group of who grade i and ii brain tumors, associated with a 10-year overall survival of 90%. it is the most common form of primary central nervous system (cns) tumor arising during childhood, adolescence and young adulthood, accounting for over 30% of cns tumors in this age group. a large group of plgg patients will benefit from a complete resection of their tumor. nevertheless, plgg can occur anywhere and can be in some locations associated with neurological symptoms, unresectable or radiological progressive tumors that need medical treatments rapidly to avoid long-term sequelae. the current problem during this first line therapy is to improve tumor response, overall survival rate, as well as progression free survival. in our study, we will focus on a specific group of plggs without any congenital nf1 mutation and with a wild-type braf gene in the tumor. in this subgroup, for instance, the pfs is not increasing anymore above 50% at 3 years independently from the chemotherapeutic scheme. the two current standard therapies are carboplatin plus vincristine during 81 weeks or a weekly iv administration of vinblastine during 70 weeks. the most recent canadian approach with vinblastine seems to have the same pfs rate, but with a better daily tolerance and less toxicities than the carboplatin, vincristine combination. therefore, it is becoming the new standard approach in those patients. nevertheless, we need to improve more their outcome with less recurs and a better first-line tumor response. the recent molecular discoveries involving the ras, mitogen-activated protein kinase pathway in those plgg is opening a new era with specific targeted therapies that might be the key to improve their survivals and giving hope to less treatment lines and a better tumor response. therefore, we designed a prospective open randomized phase ii study, named plgg-mektric, comparing the experimental arm (a daily mek inhibitor, trametinib, mekinist©) to a standard arm comprising weekly vinblastine during 18 courses of 4 weeks each. the study will enroll 134 patients with a plgg during childhood, adolescence or young adulthood with no nf1-related disease and without any brafv600 mutation located in brain or spine. 67 patients in each treatment arm are then planned to be enrolled to answer our primary objective. this primary objective will be to determine in the experimental arm a 20% superiority of the 3-year pfs rate in comparison with the standard treatment administered during 18 courses (e.g. 72 weeks). a stratification of the patients will be done in both arms based on molecular tumor results and brain, spine locations to obtain two equivalent arms to be analyzed. the recruitment time will be 36 months and the complete follow-up of each patient will last 3 years. the secondary objectives will be in both arms: the tumor response rate at 24 and 72 weeks of treatment, the 3-year pfs and os rates and the frequency of ae, sae, susar (adverse event, serious adverse event) based on ctcae criteria during the 3 years after the first administration. a quality of life (qol) assessment, based on pedsql questionnaires, at 24 weeks, at the end of treatment and 3 years after 1st treatment administration in both arms will also be part of this study. finally, 3-year pfs and os will be analyzed according to molecular biomarkers and visual assessment (logmar scale) in each arm. an economic analysis is also planned as an ancillary study to determine a cost effectiveness of the best arm and complementary ancillary molecular studies are already organized. in the future, we hope to push forward this new targeted therapy as a referenced first line treatment of pediatric plgg to obtain the best tolerance and positive long term impact and to extend our knowledge of mek inhibitor impact in molecular subgroups and in optical pathway locations. we also plan to do a “switch” strategy in patients relapsing in standard arm and we will propose systematically to those patients the experimental treatment (mek inhibitor).