haplo-rescue - allogreffe haplo-identique de sauvetage avec injection de cyclophosphamide post-greffe chez des patients présentant une non prise d’une première allogreffe

contexte les patients présentant une non prise après une première allogreffe de moelle osseuse ont un très mauvais pronostic et leur seule chance de survie à long terme est d’effectuer une deuxième allogreffe. la littérature est pauvre sur le sujet avec une espérance de vie à un an d’environ 30 %. les résultats des greffes haplo-identiques se sont particulièrement améliorés dans les dix dernières années, depuis la proposition par le groupe de baltimore, d’injection de moelle totale et de chimiothérapie par endoxan après la greffe, ce qui permet d’éliminer les lymphocytes t du donneur alloréactifs et de conserver les cellules souches tolérantes du donneur qui reconstitueront le système hématopoïétique du receveur. récemment, une étude rétrospective de la société française de greffe de moelle (sfgm-tc) a analysé les patients ayant bénéficié de ce type de greffe en raison d’une non prise primaire ou secondaire entre 2011 et 2017. la survie à un an était de l’ordre de 55 %, résultat très encourageant dans cette situation médicale complexe. objectifs de la recherche l’objectif de cette étude est de réaliser chez les patients présentant une non prise d’une première allogreffe, une seconde allogreffe haplo-identique de sauvetage avec utilisation d’endoxan post-greffe à j+3 et j+4. objectif primaire l’objectif primaire est d’améliorer la survie à 1 an vis-à-vis de séries historiques (55 % versus 30 %) (erreur de type i et de type ii à 0,05 and 0,10). objectifs secondaires cliniques et biologiques - le taux de non prise - le taux de maladie du greffon contre l’hôte aiguë et chronique - la survie sans maladie - le taux de rechute - le taux de mortalité lié à la greffe - la survie globale - l’intervalle entre la première allogreffe et la greffe haplo-identique de sauvetage - la qualité de vie - le chimérisme - la reconstitution immunitaire. plan expérimental il s’agit d’une étude de cohorte de phase ii, multicentrique, nationale, prospective. critères d’inclusion principaux - patients de tous âges, toutes maladies hématologiques, - patients présentant une non prise primaire ou secondaire (dans les 60 jours après la première allogreffe), - avec les critères usuels pour allogreffe (ecog 2), - absence d’infection sévère ou non contrôlée, - fonction cardiaque compatible avec l’administration d’une forte dose de ciclophosphamide, - absence de cytolyse supérieure à 2,5 n en asat et en alat, bilirubine totale < 2n, clairance de la créatinine > 30 ml, minute, - identification d’un donneur haplo-identique éligible (frère, sœur, parent, enfant ou cousin), - absence d’anticorps dirigés contre le donneur à un taux 2 000 (mfi), - ayant signé un consentement éclairé (des deux parents si le patient est mineur). critères d’exclusion principaux - patient avec une infection non contrôlée, - séropositif pour le vih ou pour l’htlv1 ou avec une hépatite b ou c active (définie par une pcr-hépatite b ou hépatite c positive et une cytolyse hépatique), - une insuffisance coronaire, un infarctus récent de moins de six mois, des manifestations d’insuffisance cardiaque, des troubles du rythme cardiaque non contrôlés et une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 %, - une insuffisance cardiaque selon nyha 2 ou plus, - des antécédents de cystites hémorragiques, - une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml, minute. modalités de l’allogreffe haplo-identique de sauvetage - conditionnement : fludarabine 30 mg, m2, jour de j-6 à j-4, endoxan 14,5 mg, kg, jour pré-greffe de j-6 à j-5 et irradiation corporelle totale 2 gy à j-1. - la source de cellules : cellules souches périphériques. - prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte : ciclophosphamide 50 mg, kg, jour à j+3 et j+4 en association avec du tacrolimus et de l’acide mycophénolique à partir de j+5. en l’absence de maladie du greffon contre l’hôte, le mmf sera arrêtée à j+35. enjeux de l’étude l’allogreffe de sauvetage haplo-identique avec injection post-greffe d’endoxan, avec comme objectif une survie à un an de 55 %, permettrait d’offrir une vraie chance de guérison aux patients présentant une non prise de greffe. durée de la recherche la durée totale de la recherche sera de 60 mois (période d’inclusion de 36 mois et période de suivi pour chaque patient de 24 mois).

background prognosis of patients with graft failure is dismal, and re-transplantation is the sole option for long-term overall survival (os). currently, there is no consensus concerning therapeutic options and finding a new donor within an acceptable delay is challenging. literature is poor on the subject while the os of such patients is about 30% at 1 year at best. this situation thus represents today a very challenging unmet medical need. recently, haploidentical (haplo) related donor stem cell transplantation (haplo-sct) have improved dramatically outcomes using t-cell replete grafts with administration of post-transplantation cyclophosphamide (ptcy, which targets alloreactive t cells generated early after an hla-mismatched transplant, sparing regulatory t cells and leaving unaffected the non-dividing hematopoietic stem cells) and standard post-transplant immune suppression with a calcineurin inhibitor (cni) and mycophenolate mofetil. we retrospectively collected and analyzed data from 26 primary graft failure patients transplanted between 2011 and 2017 in 15 centers on behalf of french society for stem cell transplantation and cell therapy (sfgm-tc). the study population consisted of patients with primary or secondary graft failure who underwent haplo-sct and received ptcy as graft-versus-host-disease prophylaxis. the 1-year os was about 60% suggesting that this approach might be a valid option in this particular poor clinical situation. objective of the clinical study to rescue patients with graft failure after a first allogeneic sct (allo-sct) using haplo-sct with ptcy. primary endpoint overall survival rate compared to an historical controls of 30% at 1 year. secondary clinical and biological objectives - graft failure, gvhd, progression free survival, relapse, non-relapse mortality - interval between first allo-sct and rescue haplo-sct - quality of life - chimerism - immune reconstitution experimental plan phase ii multicenter, national, prospective cohort study. main inclusion criteria - patients all ages, all hematological diseases, - suffering from primary or secondary (within the 60 days post-transplantation) graft failure after a 1st allo-sct, - with usual criteria for allo-sct (ecog 2), - no severe and uncontrolled infection, - cardiac function compatible with high dose of cyclophosphamide, - adequate organ function: asat and alat 2.5n, total bilirubin 2n, creatinine clearance > 30ml, min, - with identification of a haploidentical donor (brother, sister, parents, adult children or cousin), - absence of donor specific antibody (dsa) detected in the patient with a mfi 2,000 (antibodies directed towards the distinct haplotype between donor and recipient), - having signed a written informed consent (2 parents for patients aged less than 18). main exclusion criteria - patients with uncontrolled infection, - with seropositivity for hiv or htlv-1 or active hepatitis b or c defined by a positive pcr hbv or hcv and associated hepatic cytolysis, - uncontrolled coronary insufficiency, recent myocardial infarction < 6 months, current manifestations of heart failure, uncontrolled cardiac rhythm disorders, ventricular ejection fraction < 50%, - heart failure according to nyha (ii or more), - preexisting acute hemorrhagic cystitis, - renal failure with creatinine clearance 30ml, min. haploidentical transplant modalities 1) conditioning regimen: fludarabine (30mg, m2, day: day -6 to day -4), pre-transplant cyclophosphamide (14.5 mg, kg, day: day -6 and day -5), and total body irradiation (2 gray on day -1). 2) stem cell source: peripheral blood stem cell (pbs). 3) gvhd prophylaxis: cyclophosphamide 50 mg, kg, day at d+3 and d+4 associated with tacrolimus plus mycophenolate (mmf) from d+5. in absence of gvhd, mmf will be stopped at d35. scope of the trial primary or secondary graft failure is a rare but devastating complication after allo-sct, where haplo-sct with ptcy (quick procedure, cheap, and available for almost all patients) recently showed very encouraging but retrospective results. assuming a 1-year os of 55% after haplo-sct versus 30% (historical control), a sample of 31 subjects will be required to achieve a power above 90% (two-sided one-sample log-rank test). all centers of the french society for stem cell transplantation will participate (n=40). duration of the research 60 months with inclusion period (36 months) and follow-up period (24 months).