biomede 2.0 - essai randomisé multicentrique de combinaison d’une thérapeutique ciblée avec la radiothérapie dans les gliomes diffus de la ligne médiane

les gliomes diffus de la ligne médiane sont une entité nouvellement créée en 2016 par l’oms pour regrouper les gliomes diffus intrinsèque de la protubérance (dipg) et des tumeurs similaires situées sur la ligne médiane (thalamus et moelle épinière principalement) en vertu d’une anomalie moléculaire commune, à savoir une mutation ponctuelle k27m sur la queue régulatrice d’une histone h3. le pronostic de ces lésions est effroyable avec peu de patients survivant au-delà de deux ans après le diagnostic. ces tumeurs sont inopérables, classiquement résistantes à la chimiothérapie et seulement transitoirement sensibles à la radiothérapie. en septembre 2014, le programme biomede a été initié dans les dipg pour comparer l’efficacité de nouvelles molécules. il a été construit comme un essai multi-bras multi-étapes selon un design adaptatif permettant d’arrêter l’évaluation d’un médicament insuffisamment efficace et, ou de rajouter un nouveau médicament prometteur le cas échéant. pour commencer, l’essai biomede-1.0 évaluait trois médicaments ciblés sur trois cibles connues et fréquemment impliquées dans l’oncogenèse de ces tumeurs : erlotinib contre egfr, évérolimus contre mtor et dasatinib contre pdgfra mais aussi d’autres cibles importantes dans ces tumeurs comme acvr1 ou src. une biopsie stéréotaxique est réalisée au diagnostic pour évaluer ces biomarqueurs et diriger l’allocation des médicaments selon le principe qu’un patient ne peut être randomisé pour recevoir une drogue contre une voie de signalisation qui n’est pas impliquée dans sa tumeur. plus de deux cent patients ont déjà été randomisés dans 6 pays jusqu’ici, les trois quarts en france. sur la base de la dernière analyse intermédiaire de l’efficacité et de la toxicité sur les données gelées le 3, 11, 2017 après l’inclusion de 151 patients, le comité indépendant de surveillance a recommandé la poursuite des trois bras dans l’essai. la morbidité de la biopsie a ensuite été considérée comme acceptable par le comité sur la base de données de 178 patients disponibles le 21, 06, 2018. une nouvelle analyse intermédiaire est prévue fin 2018. la fin du recrutement des 250 patients nécessaires pour l’analyse finale de biomede-1.0 est anticipée la fin du 1er trimestre 2019. un amendement à biomede-1.0 a été déposé pour permettre l’inclusion des autres gliomes diffus de la ligne médiane avec mutation h3k27m situés hors du tronc cérébral - ces patients ne rentreront pas dans l’analyse principale d’efficacité mais leur réponse au traitement sera évaluée de la même façon que les dipg pour confirmer que leur traitement selon les mêmes modalités que les dipg est pertinent. pour biomede-2.0, au moins une nouvelle drogue sera ajoutée dans la randomisation. plusieurs scénarii sont envisagés en fonction des résultats de la prochaine analyse intermédiaire de l’essai biomede-1.0, soit la poursuite des trois bras en l’absence de différence d’efficacité, soit la suppression d’un ou deux bras moins efficace(s). deux nouvelles drogues sont actuellement envisageables sur la base des données précliniques et cliniques. la première, le mébendazole, un antihelminthique récemment repositionnée dans le traitement des gliomes malins, agit à la fois comme un poison des microtubules et comme un inhibiteur de la voie sonic hedgehog, dont l’implication dans les dipg est connue. elle pénètre efficacement dans le système nerveux central et des essais de phase ii sont en cours, notamment dans les dipg en rechute. la deuxième drogue est l’onc201. il s’agit d’un inhibiteur du récepteur d2 de la dopamine qui est surexprimé dans les tumeurs avec une mutation h3k27m - son mécanisme d’action passe par l’activation p53-indépendante de la voie trail et la double inactivation des voies akt et erk. des premiers résultats prometteurs ont été rapportés chez quelques patients atteints de tumeurs ayant une mutation h3k27m. l’équipe de greg riggins à baltimore et la compagnie oncoceutics sont d’accord sur le principe de la mise à disposition de leur drogue pour l’essai biomede-2.0. si le dasatinib est continué dans l’essai biomede-2.0, il sera considéré comme le bras standard puisqu’il est randomisé dans tous les cas de figures des biomarqueurs en raison de son action sur près de soixante tyrosine-kinases différentes dont plusieurs sont exprimées dans les dipg. biomede-2.0 est donc la deuxième étape du programme d’essais biomede qui a été plébiscité par les centres français et la communauté internationale d’oncologie pédiatrique.

diffuse midline gliomas represent a newly recognized entity in the 2016 update of the who classification of brain tumors to group diffuse intrinsic pontine gliomas (dipg) and similar tumors located in the midline of the brain (mainly in the thalami and in the spinal cord) by virtue of the sharing of the same driving mutation on the lysine 27 of the regulatory tail of the histones h3(h3k27m). the prognosis of these neoplasms is dismal with few patients surviving beyond two years after diagnosis. these tumors are inoperable, classically resistant to chemotherapy and only transiently sensitive to radiotherapy. in september 2014, the biomede programme was launched for dipg to compare the efficacy new drugs. the programme was designed as an adaptive multi-arms multi-stage trial allowing to withdraw an ineffective drug and, or to add a new promising drug in the randomization process. to start, the biomede-1.0 trial supported by phrc 2012 tested three drugs targeted on three known targets frequently involved in their oncogenesis: erlotinib for egfr, everolimus for mtor, and dasatinib for pdgfra as well as for several other important genes such as acvr1 and src. a stereotactic biopsy is performed at diagnosis to evaluate these biomarkers and enable treatment allocation based on the principle that a patient cannot be randomized to receive a drug against a signaling pathway not involved in his tumor. two hundred patients have been randomized in 6 countries up to now, three quarters in france. on the basis of the last intermediate analysis done november 3, 2017 after the inclusion of 151 patients, the independent data monitoring committee (idmc) recommended the continuation of the trial with the three arms. the morbidity of the stereotactic biopsy was considered acceptable by the idmc on the basis of the data frozen on june 21, 2018 in 178 patients. a new intermediate analysis is planned end of 2018. the end of recruitment of the patients needed for the final analysis is anticipated in q1, 2019. an amendment will be submitted to allow the recruitment of other diffuse midline gliomas with h3k27m mutation located outside the brainstem- these patients will not be included in the efficacy analysis but their response to therapy will be analysed separately to confirm that treating them like dipg is appropriate. for biomede-2.0, at least one new drug will be incorporated in the randomization. different scenarios are considered depending on the results of the intermediate analysis of biomede-1 trial, either the continuation of the three arms in case no significant difference in efficacy is shown or the suppression of one or two arms significantly less efficient. two new drugs are currently considered on the basis of preclinical and clinical data. the first one is an antihelmithic drug, mebendazole, recently repositioned in the treatment of malignant gliomas. it is acting both as a microtubule polymerization inhibitor and a sonic hedgehog inhibitor. this drug crosses the blood brain barrier efficiently and phase ii trials are under way, including in pediatric recurrent dipg and in combination with radiotherapy. the second drug is onc201. it is an inhibitor of the dopamine receptor d2 which is overexpressed in tumors with h3k27m mutation- its mechanism of action involves the activation of the trail pathway independently of tp53 and the simultaneous inactivation of the akt and erk pathways. promising preliminary results have been reported in patients with h3k27m mutated tumors. the team of greg riggins in baltimore and the oncoceutics company have agreed to provide their drug for the trial. if dasatinib is continued in the biomede-2.0 trial it will be considered as the standard arm since it is randomized in all constellations of biomarkers owing to its multitargeted action on around sixty different tyrosine-kinases, several of them being overexpressed in dipg. biomede-2.0 is thus the second stage of the biomede trial programme and has been largely supported by the french centers and the international pediatric oncology community.