dualcalm01 - essai multicentrique de phase i, iia évaluant une thérapie cellulaire t exprimant un récepteur à l’antigène chimérique (car) anti-cd19 et -cd20 chez des patients pédiatriques et adultes porteurs d’hémopathie lymphoïde b exprimant le cd19 et, ou le cd20 en rechute ou réfractaire.

les lymphocytes car-t autologues exprimant des récepteurs chimériques à l'antigène chimérique (car) sont générés à partir des lymphocytes des patients pour exprimer des récepteurs qui reconnaissent des antigènes de surface exprimés par les cellules cancéreuses. dans les hémopathies lymphoïdes b comme la leucémie aiguë lymphoblastique b (lal-b) ou le lymphome b diffus à grandes cellules (dlbcl), les cellules car-t dirigées contre l'antigène cd19 ont montré des résultats prometteurs en termes de taux de rémission complète et de survie sans rechute, progression (rfs, pfs). dans une étude portant sur 88 enfants et jeunes adultes atteints de lal-b traités avec le car-t anti-cd19 tisagenlecleucel, 52, 63 patients évaluables sont entrés en rémission complète avec une rfs de 59 % à 12 mois. dans une cohorte de 111 patients atteints de lymphomes b agressifs (dlbcl, lymphome primitif du médiastin, lymphome folliculaire transformé) traités avec le car-t anti- cd19 axicabtagène ciloleucel, le taux de réponse objective était de 82 % avec un taux de rémission complète de 54 % et une pfs de 44 % à 12 mois. malgré ces résultats impressionnants, de nombreuses questions liées au car-t restent à résoudre, y compris la capacité des tumeurs à échapper au car-t par la perte de l'expression de l'antigène cd19, ou la survenue de complications potentiellement mortelles comme le syndrome de libération de cytokines (crs) ou une neurotoxicité. enfin, le coût de ces médicaments récemment approuvés par la fda et l’ema devraient représenter une charge financière importante pour notre système de santé. dans cette étude de phase i, ii, après avoir démontré notre capacité à produire et à administrer un car19, 20-t autologue académique bispécifique anti-cd19 et anti-cd20 de manière multicentrique, sûre et efficace, nous souhaitons montrer son intérêt dans le traitement des hémopathies malignes b en rechute ou réfractaires. la population concernée par cette étude est composée de patients pédiatriques et adultes atteints de lal-b en rechute et, ou réfractaire ainsi que de patients adultes atteints de dlbcl en rechute et, ou réfractaire. les patients pré-exposés à un traitement par anticorps bispécifique et, ou car-t anti-cd19 seront inclus à condition d’exprimer une des deux cibles engagées par le car-t cd19 ou cd20. les patients inclus dans cette étude multicentrique auront une aphérèse réalisée dans leur centre. le car19, 20-t sera produit de façon centralisée sur la plateforme atmp (advanced therapy medicinal products) de l’hôpital saint-louis (aphp, paris, france) en système clos de type clinimacs prodigy® (miltenyi biotec gmbh, allemagne). les cellules t seront transformées à l’aide d’un vecteur lentiviral portant la construction car19, 20, 4-1bb, cd3zeta (lentigen technology inc., maryland, etats-unis). le médicament sera ensuite réadressé au centre du patient où il sera réinjecté après un protocole de lymphodéplétion. l'objectif principal de cette étude de phase i, ii sera d'évaluer la toxicité et l’efficacité de car-t administrés avec une stratégie d'atténuation des risques basée sur l'augmentation de la dose intra-patient (doses fractionnées). les objectifs secondaires concerneront le taux de réussite de la production du car-t ainsi que la survie globale et sans rechute, progression à deux ans après l’injection. le coût global de cette approche académique associé aux ressources de santé engagées par le système de santé lors de ce parcours patient complexe seront évalués. des études ancillaires, non financées par ce phrc, auront pour objectif une meilleure compréhension des interactions du car-t avec les autres acteurs du système immunitaire ainsi que l’endothélium. une évaluation psychosociale prospective des patients est également prévue afin de juger 1) de l’impact psychologique du traitement par car-t et de ses éventuelles complications, 2) de la capacité de réintégration dans le système éducatif ou professionnel après traitement.

autologous chimeric antigen receptor (car) t-cells are engineered from patients’ lymphocytes to express receptors that recognize surface cancer-specific antigens. in b-cell malignancies including b-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (bcp-all) and diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl), car-t cells against cd19 antigen have shown promising results in terms of complete remission rates and relapse, progression-free survival (rfs, pfs). in a study including 88 children and young adults with bcp-all treated with anti-cd19 tisagenlecleucel, 52, 63 evaluable patients went into complete remission with a rfs of 59% at 12 months. in a cohort of 111 patients with refractory large b-cell lymphoma including dlbcl, primary mediastinal b-cell lymphoma, or transformed follicular lymphoma treated with anti-cd19 axicabtagene ciloleucel, the objective response rate was 82% with 54% complete remission rate and a pfs of 44% at 12 months. despite these impressive results, many questions remain to be addressed in the field of car-t therapy, including the ability of tumors to escape by the loss of cd19 antigen expression, and the occurrence of severe and potentially fatal adverse events including cytokine release syndrome (crs) or neurotoxicity. finally, the cost of these drugs recently approved by the fda and the ema, are expected to be a significant burden on our health care system. in this phase i, ii study, after having demonstrated our ability to produce and infuse academic autologous anti-cd19 and anti-cd20 car19, 20-t in a multicentric, safe and efficient way, with regards to resources consumed, we aimed to assess the benefit of this approach in refractory or relapsed b cells malignancies. more specifically, in pediatric and adult patients with b-cell malignancies including relapsed, refractory (r, r) bcp-all and dlbcl, including those pre-exposed to anti-cd19 bispecific and, or car-t therapy provided that one of the cd19 or cd20 targets is still expressed by the tumor, we propose to conduct a phase i, ii trial to evaluate the safety and efficacy of dual-targeted cd19, 20 car-t therapy. patients included in this multicentric study will undergo a local peripheral blood apheresis. the car19, 20-t will be produced centrally on the advanced therapy medicinal products (atmp) platform of the saint-louis hospital (aphp, paris, france) in a clinimacs prodigy® closed system (miltenyi biotec gmbh, germany). t cells will be transformed using a lentiviral vector encoding the car19, 20, 4-1bb, cd3zeta construct (lentigen technology inc., maryland, usa). the drug will then be re-addressed to the patient's center where it will be reinfused after a lymphodepletion protocol. the primary objective of this study will be to evaluate the safety of the car-t administrated with a risk mitigation strategy based on intra-patient dose-escalation (split doses). secondary objectives will be the success rate of car19, 20-t production, the overall survival and rfs, pfs at two years after infusion. we also aim to estimate the global cost of this academic approach, associated to the healthcare resources consumed by health system for this complex patient pathway. ancillary studies, not funded by this phrc, will aim to better understand the interactions of car-t cells with other immune system actors and the endothelium. a prospective psychosocial evaluation of patients is also planned on 1) the psychological impact of car-t treatment and its possible adverse events, and 2) the capacity of reintegration into the educational or professional systems after treatment.