hr-mb : essai randomisé international pour les médulloblastomes de haut risque

contexte le médulloblastome (mb) est la tumeur maligne la plus fréquente chez l’enfant. de plus, 30 % sont qualifiés de haut risque au diagnostic (efs à 5 ans : 60 %). le mb de haut risque (mbhr) est défini par la présence d’un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : maladie métastatique, histologie à cellules larges, anaplasie, résidu tumoral post-chirurgical. en outre, les survivants présentent de nombreuses séquelles, notamment sur le plan cognitif et endocrinien. même à l’échelle internationale, il n’existe que très peu d’études de grande taille pour les mbhr. aussi, les recommandations reposent-elles sur des petites études nationales ou mono-institutionnelles. de plus, l’amélioration de la biologie de ces tumeurs devrait permettre d’améliorer la stratification des risques. objectifs evaluer si l’efs chez les enfants et aja avec un mbhr est améliorée avec un traitement par radiothérapie (rt) accélérée hyper-fractionnée (hart) comparée à de la rt conventionnelle (1x, j) radiothérapie (rt) ou par chimiothérapie à haute dose par thiotépa suivi de rt conventionnelle. les effets secondaires à long terme seront explorés. une étude biologique détaillée des mbhr inclus dans l’étude aura pour objectif i) de comprendre les bases biologiques des mbhr, ii) d’identifier et de valider des biomarqueurs diagnostiques et pronostiques, iii) d’identifier et de valider de nouvelles cibles moléculaires avec un potentiel thérapeutique et leurs biomarqueurs prédictifs potentiels associés. méthodologie etude randomisée ouverte qui évaluera la survie sans évènement chez des patients avec un mbhr traités avec des traitements de chimiothérapie et radiothérapie différents. les patients éligibles seront identifiés après la chirurgie et après un diagnostic moléculaire centralisé au niveau national afin d’identifier les patients avec une maladie à hr. l’essai permettra d’évaluer des approches alternatives qui pourraient améliorer la survie des patients sans pour autant augmenter les séquelles liées au traitement. deux possibilités d’intensifier le traitement reposant sur l’intensification de la radiothérapie ou l’intensification de la chimiothérapie en ajoutant une autogreffe de cellules souches périphériques. par conséquent, 3 bras balancés seront comparés de façon randomisée (r1) : (i) le traitement standard européen, (ii) un bras avec chimiothérapie à hautes doses et auto-greffe de cellules souches hématopoïétiques périphériques et radiothérapie standard, (iii) un bras avec hart. une deuxième randomisation évaluera deux traitements d’entretien : le standard européen intraveineux et un entretien oral par témozolomide. les résultats seront utilisés pour guider les futurs traitements des hrmb, notamment par l’utilisation de biomarqueurs identifiés durant cet essai. originalité du projet cet essai sera le plus large essai pour cette maladie et une preuve de concept biologico-clinique par la réalisation prospective et en temps réel du « profiling » biologique des patients afin d’établir leur groupe de risque. par ailleurs, le bras expérimental comprenant la hart pourrait devenir le bras de référence dans les études ultérieure. enfin, il contribuera à une amélioration considérable de la connaissance internationale sur cette maladie et pourra conduire à des changements des pratiques cliniques par l’intermédiaire de nouvelles guidelines basées sur les données clinico-biologiques générées. retombées attendues en explorant l’efficacité et la toxicité des bras expérimentaux, notre objectif est d’améliorer la survie (efs) des patients souffrant d’un hrmb en utilisant un typage moléculaire et un traitement multimodal avec chirurgie et combinaison de chimiothérapie et radiothérapie. nous voulons également diminuer les séquelles des traitements à long terme (neurocognitives, endocrinologiques, neurologiques, otologiques et néphrologiques). une deuxième question du protocole est de déterminer si une chimiothérapie d’entretien orale pourrait être aussi efficace que le traitement d’entretien actuel qui repose sur de la chimiothérapie par voie veineuse afin de générer un traitement à la fois moins contraignant, moins toxique et moins coûteux pour le système de santé. les résultats obtenus seront d’une grande valeur pour la communauté pédiatrique internationale et les futurs patients dans le monde entier car les résultats de cet essai randomisé devraient permettre d’établir un nouveau "new standard of care". cet essai devrait également ouvrir la porte pour une optimisation de la survie par une approche de médecine de précision via l’identification et la validation de cibles moléculaires avec un potentiel thérapeutique et leur(s) biomarqueur(s) associé(s). de plus, les séquelles pourraient également être diminuées par l’identification des patients à risque (via les études biologiques) de développer des toxicités sévères et qui pourraient donc bénéficier de désescalade thérapeutique.

background medulloblastoma (mb) is the most common malignant brain tumour in children of which around 30% are diagnosed with high-risk disease (5 year efs: 60%). high-risk mb (hrmb) is defined clinically by the presence of one or more of the following high-risk factors- metastatic disease, large cell, anaplastic histology, significant residual disease post-surgery. survivors have significant long term toxicity (including neurocognitive and endocrinological). there is a worldwide paucity of large clinical trials for hrmb. current clinical practice is based on small national or institutional trials. moreover, improved understanding of the biology of these tumours will enable improved risk stratification. aims to evaluate whether outcome in children, and aya with hrmb is improved, compared with conventional (1x, day) radiotherapy (rt), for those treated hyper-fractionated accelerated rt (hart) or high-dose therapy (hdt) with thiotepa followed by conventional rt and whether outcome in hr-mb is different with two different maintenance chemotherapies. the late effects treatment arms will also be determined. comprehensive prospective biological studies in hrmb, with the aims of: i) understanding the biological basis of hr-mb- ii) identification and validation of diagnostic and prognostic biomarkers- iii) identification and validation of molecular targets with therapeutic potential, and associated predictive biomarkers will be undertaken. methods randomized controlled trial that will evaluate outcome using differing chemotherapy and rt strategies for patients with hrmb. eligible patients will be identified post-surgery and following national centralized diagnostic molecular profiling to identify patients with high-risk disease. the trial will assess alternative treatment approaches that may improve survival without significantly increasing toxicity. two ways to achieve intensification are to increase the dose of rt or to increase the chemotherapy with hdt, stem cell rescue. three arms will be compared in a randomized fashion (r1) (with biological selection and balancing): (i) the current european standard treatment- (ii) an arm based on hdt and (iii) an arm based on the use of hart. randomization 2 will evaluate oral temozolomide versus standard intravenous maintenance chemotherapy. the results will be used to guide future treatments for hrmb including using biological biomarkers discovered during this trial to further refine treatment. originality of the project this trial will be the largest trial in this group of disease and will be a proof of biological concept by prospectively and in real time profiling patients to determine their group of risk. notably, the experimental arm using hart may become control arm of future trials. it will contribute significantly to international knowledge base and may lead to change in clinical practice through new guidelines using the clinical, biological data generated. by exploring the efficacy and toxicity of the experimental arms, we aim at improving the treatment of patients with high-risk medulloblastoma by increasing efs using scheme of combination chemotherapy, radiotherapy while also decreasing long term impact on patients (neurocognitive, endocrinological, neurological, ototoxic and nephrotoxic effects). a second question is whether oral chemotherapy for maintenance treatment is as effective as conventional intravenous maintenance therapy so that patients may take a less toxic treatment at home resulting in patient friendly treatment and less expensive treatment for public health care systems. our results will be valuable for the entire international pediatric oncology community and future patients throughout the world, since the results of the rct may establish a new standard of care. it will pave the way for optimization of the survival for every individual through more precise medicine approaches through identification and validation of molecular targets with therapeutic potential, and associated predictive biomarkers. in addition to improved survival outcomes, it may be possible to identify (via the incorporated biological studies) prior to therapy which patients may require reduced therapy and hence have reduced long-term toxicities.