neuroblastomes de haut risque - 2ème étude du groupe européen des neuroblastomes de la société internationale d'oncologie pédiatrique (siopen)

les patients porteurs d’un neuroblastome de haut risque ont, selon les critères siopen, soit un neuroblastome métastatique (stade m) et plus de 1 an, quel que soit le statut de l’oncogène nmyc, soit une maladie localisée l1 > stade inss1 ou l2 ou une maladie ms avec une amplification de nmyc, quel que soit leur âge. leur pronostic reste sombre malgré un traitement combinant chimiothérapie d’induction, chirurgie de la tumeur primitive, chimiothérapie à hautes doses (chd) avec greffe de cellules souches hématopoïétiques (csh) autologues, radiothérapie du site de la tumeur primitive et traitement d’entretien. la deuxième étude du groupe européen siopen pour ces patients (hr-nbl2, siopen) est une étude internationale multicentrique, ouverte, randomisée de phase iii comportant deux randomisations séquentielles pour définir le meilleur traitement d’induction et évaluer le bénéfice d’une intensification de la consolidation par chd dont les résultats identifieront un nouveau standard de prise en charge. différents traitements d’induction par chimiothérapie conventionnelle ont été évalués par le passé avec comme objectif d’obtenir la meilleure réponse métastatique qui est un facteur pronostique majeur. depuis 2013, la randomisation r3 du protocole hr-nbl1, siopen compare la combinaison standard du groupe siopen par rapid-cojec au protocole n7-modifié développé en amérique du nord. les résultats seront connus prochainement et la meilleure combinaison sera comparée au bras gpoh du protocole d’induction développé en allemagne, pays qui a récemment rejoint siopen. le bénéfice d’une intensification thérapeutique par une consolidation avec une chd suivie d’une autogreffe de csh autologues a été démontré et est un standard dans la prise en charge de ces patients. des stratégies d’intensification de cette phase ont montré une amélioration de la survie dans une étude randomisée du cog (children oncology group) comparant leur standard avec une cure cem (carboplatine-etoposide-melphalan), et une double chd (thiotépa-cyclophosphamide, cem modifié). le protocole hr-nbl1, siopen a démontré la supériorité de la chd par busulfan-melphalan (bu-mel) à celle du cem. la possibilité d’améliorer les résultats par une double chd par thiotépa puis bu-mel, chaque cure étant suivie d’une greffe de csh autologues, sera évaluée dans la deuxième randomisation du protocole hr-nbl2 en comparant ce traitement au bras standard par bu-mel. le traitement local comporte une chirurgie le plus souvent réalisée après le traitement d’induction et une irradiation du site de la tumeur primitive réalisée après la chd suivie d’autogreffe et avant le traitement d’entretien. le traitement d’entretien comportera la combinaison d’acide rétinoïque et immunothérapie par dinutuximab bêta (anticorps anti-gd2), administrée selon les critères définis dans l’amm obtenue en mai 2017, qui reposent sur les études réalisées dans le groupe siopen. l’objectif du protocole hr-nbl2 est de définir la meilleure combinaison à chaque étape de la stratégie, en comparant 1) le taux de réponse métastatique complète et l’efs entre le bras gpoh et le meilleur bras siopen qui sera défini après l’analyse de la randomisation r3 du précédent protocole siopen, hr-nbl1 et 2) l’efs dans les 2 bras comparant l’administration d’une chd par bu-mel suivie d’une greffe autologue et de 2 cures de chd par thiotépa puis bu-mel, chaque cure étant suivie d’une greffe. il est prévu que 658 patients et 448 patients soient inclus respectivement pour la première et la deuxième question randomisée. siopen est un groupe international bien organisé auquel participent maintenant 30 pays. le premier protocole des patients de haut risque hr-nbl1, siopen protocol, ouvert de 2001 à 2017 a permis d’inclure 2 371 patients et de répondre à différentes questions randomisées sur chaque phase de traitement. l’attractivité du travail réalisé dans siopen est confirmée par la récente adhésion des groupes allemands (gpoh) et hollandais (dcog) qui permettront par leur participation au protocole hr-nbl2 d’augmenter les inclusions et de répondre plus vite aux questions posées. en france, il est prévu que 150 patients soient inclus dans 29 centres sfce. la stratégie thérapeutique sera discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire inter-régionale et les questions complexes seront discutées avec l’investigateur principal. le parcours de soins des patients sera défini au sein du comité neuroblastome de la sfce (société française des cancers et leucémies de l’enfant).

in this protocol, the term high-risk neuroblastoma (hr-nbl) refers to children with either: - stage m disease over the age of 365 days, any mycn status, - stage l1 and inss>1, l2, m or ms neuroblastoma with mycn amplification, any age. prognosis remains poor despite multimodal treatment with four treatment phases, induction chemotherapy, local treatment (surgery and radiotherapy), consolidation with high-dose chemotherapy (hdc) followed by autologous stem cell rescue (ascr) and maintenance treatment. the second hr-nbl trial within the siop-europe-neuroblastoma group (hr-nbl2, siopen) is an international open-label, randomized, multicentre phase iii trial including two sequential randomizations to define the best induction regimen and evaluate the potential benefits of an intensified consolidation in patients with hr-nbl. this trial is an opportunity to define a new standard of care for hr-nbl patients. over the last four decades different induction chemotherapy regimens have been evaluated in hr-nbl, with the aim to achieve the best metastatic response at the end of the induction, which is considered as one of the most important prognostic factors. in 2013, a new randomisation (r3) was introduced into the hr-nbl1, siopen trial to compare the standard siopen induction regimen rapid-cojec with the modified n7 regimen, developed in north america. the results are pending and the best regimen will be selected for hr-nbl2, siopen trial. final results of the trial are expected by the end of 2017. in order to define the most effective induction chemotherapy regimen, both siopen (hr-nbl1, r3 winner) and gpoh (german paediatric oncology haematology) induction regimens will be evaluated head to head in the hr-nbl2, siopen randomized trial. hdc followed by ascr has improved outcomes in european and north america randomised trials, becoming the standard of care for hr-nbl. the children’s oncology group (cog) has recently demonstrated the improvement of efs with a tandem hdc combining cyclophosphamide and thiotepa followed by ascr in addition to modified cem and ascr in comparison with cem and ascr alone. the siopen group has shown that bu-mel and ascr was superior to cem. in order to evaluate the efficacy of tandem hdc on survival in the siopen context, a single hdc with bu-mel will be randomised versus tandem hdc with thiotepa and bu-mel, followed by ascr. the local treatment is performed with surgery planned to be done at the end of the induction chemotherapy and radiation therapy of the primary tumour site performed after hdc and ascr and before maintenance treatment. as maintenance treatment, the international standard of care is based on the use of monoclonal anti-gd2 antibodies in combination with retinoids. dinutuximab beta will be administered according to the guidelines of the approval of the european medicine agency obtained in may 2017, based on different studies conducted within the siopen group. the main objective of hr-nbl2 is to define the best regimen for each step of the global therapeutic management of patients with hr-nbl: 1) to compare the metastatic complete response rate and the efs of the 2 induction chemotherapy arms with gpoh and hr-nbl1, r3 winner, and 2) to compare the efs from randomization of single hdc with bu-mel followed by ascr versus tandem hdc with thiotepa and bu-mel both followed by ascr. it is expected that 658 and 448 patients will be enrolled to answer the first and second question, respectively. siopen is a well organised group which now includes 30 countries. the hr-nbl1, siopen protocol, open between 2001 and 2017, allowed to enroll 2,371 patients thus clearly showing the ability of the group to answer major therapeutic issues with randomized questions in a rare disease. demonstrating the attractiveness of siopen, gpoh and dutch children oncology group (dcog) recently joined siopen and will participate to the hr-nbl2 study, thus allowing a higher accrual. with regard to the french patients, 150 patients are planned to be enrolled in the 29 sfce centres (french society of paediatric oncology). treatment strategy will be discussed for each patient in rcppi (inter-regional paediatric pluridisciplinary tumour boards) and delicate clinical issues will be addressed to the principal coordinator of the study. the patient care pathway in france will be defined in the french neuroblastoma committee.