esphall2017-02 - etude randomisée internationale de phase 3 évaluant l’impact de l’imatinib en association avec deux intensités différentes de chimiothérapie chez les enfants porteurs d’une leucémie aigüe lymphoblastique à chromosome philadelphie (ph+)

un chromosome philadelphie est détecté chez environ 3-5 % des patients pédiatriques affectés de leucémie aigüe lymphoblastique (ph+ all). historiquement, cette caractéristique était de mauvais pronostic, et une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (hsct) était proposée dès la première rémission complète (cr1) de ces patients. les études récemment menées par le children's oncology group (cog) et le réseau européen esphall ont démontré l'efficacité, pour la majorité des patients pédiatriques ph+ all, d'un traitement sans hsct en cr1 mais associant un inhibiteur de la tyrosine kinase (itk) à la chimiothérapie. les récents essais en amérique du nord et en europe ont testé deux schémas différents de chimiothérapie associée à un itk. aux états-unis, le cog a mené deux essais, l'un avec l’imatinib, l'autre avec le dasatinib. le réseau esphall a testé l'imatinib dans son précédent essai. en outre, un essai conjoint cog, esphall (aall1122, ca180372) a été mené avec du dasatinib. tous ces essais comportaient des traitements assez intensifs, induisant une efficacité accrue. cependant, la fréquence de complications liées au traitement était élevée, en particulier de myélosuppression et d'infections sévères mettant en jeu le pronostic vital, ainsi qu'un risque accru d'effets tardifs. ces résultats poussent à proposer un schéma alternatif préservant l'efficacité mais de toxicité réduite. esphall 2017-02 est un essai collaboratif international conjoint cog et esphall dont l'objectif principal est de réduire la morbidité et la mortalité liées au traitement sans impact négatif sur l'efficacité chez les patients ph+ all de risque standard (sr), soit ceux ayant un faible niveau de maladie résiduelle (mrd) à la 10-12ème semaine de traitement. les patients ph+ all entreront dans l'essai au jour 15 de l'induction ia. un traitement par imatinib (traitement continu quotidien) sera alors ajouté à ia. après la phase d'induction ib (semaine 10-12), une pcr ciblant les réarrangements des chaînes lourdes des immunoglobulines évaluera la mrd et les patients seront classés comme sr (mrd < 5x10-4 cellules) ou de risque élevé (hr - mrd > 5x10-4 cellules). au besoin, la cytométrie de flux sera utilisée en recours pour la prise de décision clinique. les patients sr, soit environ 80 à 85 % des patients pédiatriques ph+ all, seront randomisés pour recevoir l'un des deux schémas de chimiothérapie, sans aucune hsct : 1) le schéma esphall (bras a) utilisé dans les précédents protocoles esphall ou 2) un régime de type cog, moins intensif, inspiré de celui administré aux patients hr non ph+ (bras b). l'imatinib continuera à être administré quotidiennement aux patients des deux bras jusqu'à la fin du traitement (deux ans de traitement). les survies sans maladie de chaque bras seront comparées (essai de non-infériorité). la toxicité de chaque régime thérapeutique sera directement comparée. pour les patients hr (environ 15 à 20 % des patients), une hsct allogénique en cr1 est toujours considérée comme le traitement requis. les patients hr recevront le schéma standard de chimiothérapie (hsct proposée après trois blocs de consolidation). le traitement par imatinib sera repris du 56ème jour au 365ème post-hsct. du fait de la variabilité des pratiques d'utilisation des itk après hsct et la controverse concernant leur impact sur la toxicité, la maladie du greffon contre l'hôte et la survie sans évènement, nous testerons la faisabilité de ce traitement par imatinib après l'hsct et en décrirons le résultat. la rareté des ph+ all pédiatriques impose de réaliser les essais randomisés de phase 3 avec une large collaboration internationale. par rapport au précédent, cet essai collaboratif multi-continental comprendra les mêmes pays du réseau esphall (italie, autriche, allemagne, suisse, république tchèque, pays-bas, royaume-uni, pays nordiques, chili, hong-kong, et france), élargi aux états-unis (cog). le précédent essai (phrc 2014 - esphall) a démontré la capacité du réseau à inclure des patients en france et la capacité de coordination de rennes. un total de 700 patients seront inclus en 6 ans, dont au moins 90 en france (13 %- dans l'essai précédent, la france était le 1er pays recruteur, 25 % des patients). au moins 475 patients sr randomisés devraient être évaluables, et 90-120 patients hr. en cas de succès, cet essai esphall2017-02, cogaall1631 établira un nouveau standard plus faisable et moins toxique, pour les patients pédiatriques ph+ all de risque standard. chez les patients hr, cela ouvrira la voie à l'intensification du traitement par itk et, ou à l'évaluation d'autres thérapies ciblées.

approximately 3-5% of paediatric all patients present with the philadelphia chromosome (ph+ all). historically, patients with ph+ all had a poor prognosis and were considered candidates for allogeneic hematopoietic stem cell transplant (hsct) in first complete remission (cr1). studies conducted by the children’s oncology group (cog) and the european esphall consortium over the last decade have demonstrated that the majority of paediatric ph+ all patients are effectively treated with the combination of a tyrosine kinase inhibitor (tki) and chemotherapy, without any hsct in cr1. two different cytotoxic chemotherapy backbones have been used in combination with tki in recent north american and european paediatric ph+ all trials. in the us, the cog regimen conducted two trials, either with imatinib or dasatinib. in european and other countries, imatinib was used within the previous esphall trial. in addition, a joint cog, esphall trial (aall1122, ca180372) was conducted with dasatinib. however, all these trials tested quite intensive chemotherapy regimens, leading to a high frequency of treatment-related complications, such as myelosuppression and life-threatening infections, and also increased risk of late effects. this high toxicity shadowed the increased efficacy, therefore urging to define alternative regimen with maintained disease-free survival (dfs) and reduced toxicity. esphall 2017-02 is an international collaborative protocol conducted by cog and esphall with the primary objective of reducing treatment-related morbidity and mortality without adversely impacting dfs in ph+ all patients classified as standard risk (sr) based on low minimal residual disease (mrd) at week 10-12 of therapy. ph+ all patients will enter the trial at day 15 of induction ia and begin daily imatinib at that time. after the induction ib phase (week 10-12), mrd will be assessed by immunoglubulin-t-cell-receptor pcr, and patients will be classified as sr (those with mrd < 5x10-4) or high risk (hr- mrd > 5x10-4). flow cytometry will be used as back-up for clinical decision-making. sr patients, who comprise approximately 80-85% of all pediatric ph+ all patients, will be randomized to receive one of two cytotoxic chemotherapy backbones: 1) the esphall backbone (arm a) used in previous esphall protocols or 2) a less intensive regimen similar to those typically administered to non-ph+ all hr patients on cog (arm b). patients on both arms will continue to receive imatinib until the completion of all planned chemotherapy (two years of treatment) and no hsct was planned. the dfs in both arms will be compared (non-inferiority trial). the randomized trial design will allow to directly compare toxicities associated with each regimen. for hr patients (approximately 15-20% of patients), allogeneic hsct in cr1 is still considered the treatment of choice. hr patients will receive the standard intensive chemotherapy backbone, and proceed to hsct after completion of three consolidation blocks. because there is variability in clinical practice regarding the use of tki’s post-hsct in ph+ all, and controversy regarding their impact on toxicity, graft-versus-host disease and event free survival, we will test the feasibility and describe the outcome of post-hsct imatinib administration in hr pediatric ph+ all patients. imatinib will be administered to all hr patients from day +56 until day +365 post-hsct. because pediatric ph+ all is uncommon, randomized phase 3 trials are only feasible if conducted as an international collaboration. compared to the previous trial, this multi-continental collaborative trial will include the same countries under the banner of the european esphall consortium (italy, austria, germany, switzerland, czech republic, the netherlands, uk, nordic countries, chile, hong-kong, and france), and will be enlarged to the us (cog). we demonstrated in france our ability to enroll patients, and, in rennes, to coordinate such a trial (esphall – phrc 2004 – was sponsored by rennes). overall, 700 patients will be enrolled within 6 years, including at least 90 patients in france (13% of all patients- in the previous trial, france was the top recruiter with almost 25% of patients). overall it is expected to obtain at least 475 evaluable randomised sr patients, and 90-120 evaluable hr patients. if successful, the proposed esphall2017-02, cogaall1631 trial would establish a new, less toxic and more feasible standard-of-care in ph+ all sr paediatric patients. in hr patients, it would also pave the way for intensification of tki therapy and, or the use of additional or alternative targeted agents in future trials.