neuroblu 02 - essai clinique de phase i : evaluation de la sécurité de l’irradiation par peptides radiomarqués (177lu-dota0-tyr3-octréotate) des neuroblastomes métastatiques réfractaires ou en rechute exprimant les récepteurs à la somatostatine.

le neuroblastome est la tumeur extracrânienne la plus fréquente de l’enfant, l’âge médian au diagnostic est de 17,3 mois, plus d’un tiers de ces patients présente une forme métastatique réfractaire de très mauvais pronostic, justifiant le développement de nouveaux traitements tels que la radiothérapie interne vectorisée. la 131i-métaiodobenzylguanidine (131imibg) est utilisée depuis les années 80 à visée palliative et fait l’objet de recherche clinique à visée curative (à forte dose 444mbq, kg). cependant, l’iode 131 irradie l’entourage imposant une hospitalisation en en secteur protégé de 7 à 10 jours et les contraintes de radioprotection conduisent en france, à sous-traiter les enfants de plus de 25 kg. la mibg peut entrainer des poussées hypertensives, de nombreuses interférences médicamenteuses réduisent sa captation tumorale et en plus de la toxicité hématologique, l’iode 131 entraine une sur-irradiation de la thyroïde en dépit d’un traitement prophylactique lourd. la radiothérapie peptidique (prrt) avec des analogues de la somatostatine (sms) marqués au 177lu-dota0-tyr3-octreotate (177ludotatate) apparaît comme une alternative séduisante. ce traitement, qui peut être administré quasiment en ambulatoire, est efficace augmentant la survie des tumeurs endocrines (te) bien différenciées (pfs à 20 mois 10,8 % versus 65,2 %). la toxicité limitante est hématologique et rénale mais les toxicités graves sont rares. l’expression des récepteurs à la sms est un facteur pronostic corrélé à la réponse à la prrt qui peut être évaluée par la tomographie d’émission de positons (tep) au 68gadotaoctréotide, les lignées cellulaires de neuroblastomes expriment les récepteurs à la sms. des études préliminaires de traitements compassionnels démontrent la faisabilité. a notre connaissance, un seul essai est en cours chez l’enfant (eudract number2012-000510-10), évaluant principalement l’efficacité avec le même schéma thérapeutique que pour les te de l’adulte (4 injections toutes les 8-10 semaines). la durée du traitement n’est pas très adaptée à l’histoire naturelle des neuroblastomes réfractaires, en outre la dose maximale tolérée (dmt) chez l’enfant n’est toujours pas connue. l’objectif principal de notre étude est de déterminer la dmt d’un schéma thérapeutique court avec deux injections de 177lu-dotatate (comme pour la 131imibg thérapie). la sécurité et la tolérance du traitement seront principalement étudiées. nous analyserons la pharmacocinétique du 177lu-dotatate et mettrons au point des méthodes pour prédire la toxicité rénale et hématologique. les données collectées serviront également à des travaux de recherche sur la dosimétrie de la prrt. inclusion neuroblastomes récidivants ou réfractaires métastatiques âgés de plus de 1 an et de moins de 18 ans. après au moins deux lignes de traitements. sans altération grave des fonctions hépatiques, rénales et médullaires. exclusion chimiothérapie standard < 4 semaines. chimiothérapie haute dose avec greffe de cellules souches < 90 jours. radiothérapie < 30 jours. antécédent d’irradiation externe couvrant plus de 25 % de la moelle osseuse ou intéressant les deux reins. si les toutes les lésions sont positive en tep 68gadotaoctréotide, le traitement par 177lu-dotatate sera administré en deux injections à 6 semaines d’intervalle avec trois paliers de dose par cohorte (de 3 patients) : 80 puis 100 puis 120 mbq, kg, injection. si après la première injection la dose dépasse 10,5gy au rein ou 1gy au sang, la seconde injection ne sera pas réalisée. la règle d’escalade de dose par cohorte est celle décrite par le protocole rolling 6. la dose limitante toxique (dlt) est définie comme tout évènement indésirable (ae) lié au produit à l’étude de grade 3 (selon la classification standard (ctcae), version 4.0) survenant pendant les 6 semaines suivant la 1ère injection. en estimant que 25 % des enfants auront une maladie mibg positive mais tep négative, le nombre total de patient à inclure est de 22 avec une durée estimée de recrutement de 24 mois. la biodistribution du 177lu-dotatate sera déduite des images post thérapeutiques et servira au calcul de dose. la pharmacocinétique du 177lu-dotatate sera étudiée et, de manière exploratoire, nous étudierons l’expression de gènes (150) impliqués dans la réponse aux dommages radiobiologiques déduits de la dosimétrie et des mesures des lésions doubles brin au niveau des lymphocytes circulants ( h2ax). notre hypothèse principale est que le schéma thérapeutique sera bien toléré et que nous observerons des résultats encourageant sur le control tumoral. nous espérons que l’approche biodosimétrique que nous mettrons en place sera réalisable et améliorera la fiabilité de la dosimétrie en pprt.

neuroblastoma is the most common extra cranial malignancy (8% of pediatric cancers) diagnosed at a median age of 17.3 months. more than a third of patients present with multimetastatic refractory stages and poor survival, justifying efforts towards innovative treatments, like radionuclides delivering highly specific targeted irradiation. 131i-metaiodobenzylguanidine (131imibg) is used since the 80s as a palliative agent. 131i radiation exposure requires on average 7 to 10 days hospitalization in a restricted area, limiting its use and impairing administration of higher activity (444mbq, kg) for curative purpose (i.e., children > 25kg) , at least in france. acute hypertension may occur during mibg perfusion and its uptake can be significantly altered by many drugs. over irradiation of the thyroid may occur despite treatment with free iodine, lt4, and antithyroid drugs. peptide receptor radionuclide therapy (prrt) with lutetium117 (177lu-dota0-tyr3-octreotate or 177ludotatate), feasible as an outpatient-therapy, improved dramatically the pfs at 20 months from 10.8% to 65.2% in somatostatin receptor (sstr) expressing advanced neuroendocrine tumors, supporting the use of this treatment for other malignancies. myelosuppression and renal function impairment are rare dose-limiting toxicities of pprt. sstr abundance is correlated with response to prrt and is a favorable prognosis marker. it can be derived in vivo from 68gadotaoctreotide pet imaging, now available in clinical practice. sstr expression has been previously detected in both human neuroblastoma cell lines and tumors. 9 children with neuroblastoma were reported to be treated (compassionate use) with 177lu-prrt- progression free period varied between 2-20 months. no renal toxicity was registered. to our best knowledge, there is only one ongoing clinical trial (eudract 2012-000510-10), focusing on efficacy and based on adults treatment scheme (4 injections i.e. treatment duration = 40 weeks). the maximum tolerate dose (mtd) is still not known and the treatment scheme derived from adults bearing well differentiated endocrine tumor is not adapted to the behavior of refractory neuroblastoma. the main objective is to determine the mtd of 2 intravenous injections of 177lu-dotatate administered at 6 weeks interval in children with metastatic progressive neuroblastoma. we will assess the safety and tolerability of 177lu-dotatate and its pharmacokinetics and will analyze its efficacy. we will assess the possibility and the relevance of combining markers of radiobiological damage and optimized computational methods for dosimetry calculations to predict toxicity and efficacy and patient outcome. inclusion recurrent or refractory metastatic neuroblastoma (histologically confirmed) with positive 123imibg scan, all mibg positive lesions should be positive on 68gapet. at least 2 prior standard treatment regimens age between > 1 to 18 years life expectancy > 3 months adequate organ function, particularly, for the bone marrow, the liver and the kidney exclusion chemotherapy or investigational agents < 4 weeks high dose chemotherapy with stem cell transplantation< 90 days radiotherapy < 30 days prior external beam radiation (ebr) therapy to more than 25% of the bone marrow and to both kidneys 177lu-dotatate will be administered in 2 cycles, 6 weeks apart, starting with 80 escalating to 100 and then to 120 mbq, kg, cycle dose escalation will proceed within each cohort according to the rolling 6 design. if the maximum tolerated doses to the kidneys (21gy) or to the blood (1 gy) are reached after the first injection the second injection will not be given. a dose limiting toxicity (dlt) is defined as any grade 3 related adverse event (ae according to the nci common terminology criteria for adverse events (ctcae), version 4.0) that occurs during the dlt period. considering a 25% risk of negative 68gadotaoctreotide, 22 patients will be enrolled in this study. anticipated duration of recruitment of 24 months. 177lu-dotatate biodistribution will be derived from post therapeutic scan for clinical dosimetry- these clinical data sets will be also used for computational research in pprt dosimetry. blood and urine samples will be collected to perform population pharmacokinetic analysis. an exploratory peripheral blood mrna expression analysis will be realized, on a panel of about 150 genes involved in the radiation response genes of dna. we will also record radiological damage to the circulating lymphocytes ( h2ax) as a marker of blood absorbed dose and radio sensitivity. our main assumption is that 177lu-dotatate will be safe, with encouraging perspectives of tumor control. we hope that the bio-dosimetry approach developed here will be relevant.