alcl-02 etude coopérative randomisée internationale du traitement de 1ère ligne chez les enfants, adolescents et jeunes adultes atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules (alcl) alk+, évaluant l’efficacité de l’addition de ceritinibe à la chimiothérapie standard et comparant l’efficacité de la monothérapie par vinblastine à celle de la chimiothérapie standard

le lymphome anaplasique à grandes cellules alk positif (alcl-alk+), caractérisé par une translocation du gène alk impliqué dans la pathogenèse du lymphome, est une pathologie rare de l'enfant et adolescent (environ 80 cas, an en europe), ainsi que de l'adulte jeune. malgré cette rareté, l'inter-groupe européen pour les lymphomes non hodgkiniens de l'enfant (eicnhl) a pu conduire une grande étude randomisée alcl99 cherchant à optimiser les traitements de ces lymphomes. en 7 ans, plus de 500 patients de moins de 18 ans ont été inclus dans cette étude en europe et au japon, et traités par polychimiothérapie. les résultats à 5 ans (efs 73 %, et survie globale > 90 %) sont comparables aux résultats observés chez les adultes avec une chimiothérapie à base de chop (résultats à 5 ans de l'étude lysa : survie sans progression 76 % - globale 86 %). cependant, ces bons résultats en termes d'efficacité, comme ceux d'autres essais, sont associés à une morbidité immédiate notable et un risque d'effets secondaires tardifs. le principal facteur pronostique identifié dans les alcl-alk+ de l’enfant et l’adolescent est la présence d'une maladie disséminée minime (mdd) détectée par une pcr pour npm-alk sur le sang au diagnostic. l’efs des patients chez lesquels une mdd est détectée au diagnostic (55-60 % des patients), n'est que 50-55 %, tandis que les patients mdd-négatifs ont une efs à 85 %. l'étude alcl-02 proposera donc une stratégie adaptée au risque dès la 1ère ligne, afin d'améliorer les résultats en termes d'efficacité pour les patients à risque élevé de rechute (hr), et réduire le risque de complications à court et long terme, tout en maintenant l'efficacité chez les patients à faible risque de rechute (lr). pour les patients hr, le ceritinib, un inhibiteur d'alk de 2ème génération, offre de nouvelles perspectives thérapeutiques. les excellents taux de réponse des premières études chez des patients alcl alk+, avec un profil de toxicité aiguë acceptable, suggèrent l’intérêt potentiel de son addition au traitement standard de première ligne. un nombre limité de patients suffirait à détecter une amélioration relativement importante d'efs dans une étude. du fait des doutes sur (1) la capacité d'un inhibiteur d'alk seul à guérir des patients alcl alk+, (2) sur le risque d'émergence de résistance aux inhibiteurs de kinases en cours de traitement, et (3) le risque potentiel d'effets tardifs d’un traitement prolongé, surtout s’il est débuté dans l'enfance, le ceritinib sera d'abord évalué en addition au traitement standard, sur une durée prédéfinie, et chez les patients à haut risque. du fait du manque de données sur les combinaisons chimiothérapies-ceritinib et de données suggérant une efficacité renforcée des inhibiteurs de alk en cas d’administration discontinue, il sera plutôt administré entre les cures de chimiothérapie. la toxicité sera analysée après que les 10 premiers patients ont terminé leur 2e cycle de chimiothérapie et la dose de ceritinib sera ajustée si besoin. pour les patients lr, la monothérapie par vinblastine, qui s’est montrée prometteuse chez les patients en rechute (efs à 3 ans de 85 % chez les patients ayant une rechute tardive) et qui a une activité immunomodulatrice en association à son activité de poison du fuseau sera évaluée en 1ère ligne afin d'éviter la toxicité immédiate et à long terme des polychimiothérapies à ces patients, et de possiblement réduire le coût du traitement. cette étude sera ouverte aux inclusions pour les patients avec alcl-alk+ de plus de 25 ans dans la majorité des pays européens, au japon et à hong-kong. en france, des études ancillaires étudieront les conséquences médico-économiques des différentes options thérapeutiques et compareront les alcl-alk+ adultes et pédiatriques dans le cadre d’une étude génomique intégrée.

anaplastic lymphoma kinase (alk)-positive anaplastic large cell lymphoma (alk+ alcl), characterized by a translocation involving the alk gene implicated in lymphoma pathogenesis, is a rare disease of children and adolescents (about 80 cases yearly in europe), occurring also in young adults. despite its rarity, the european inter-group for children non-hodgkin lymphoma (eicnhl) was able to conduct a large randomised trial aiming to optimise the treatment of childhood alcl, alcl99. more than 500 patients below 18 years of age were included in europe and in japan over 7 years. a multi-agents chemotherapy enabled a 73% 5-y efs and >90% 5-y os, i.e., comparable to results observed in adults with a chop-based chemotherapy (lysa study: 5-y pfs 76%- 5-y os 86%). however, these good efficacy results, as those of other trials, are balanced by a risk of early and late side effects. therefore, new therapeutic strategies are needed. the main prognostic factor in alcl is the detection of minimal disseminated disease (mdd) by pcr for npm-alk on blood samples at diagnosis. roughly 55-60% of all alk+ alcl patients have minimal disseminated disease detectable (mdd positive) at diagnosis, and their efs was only 50-55%, whereas the efs of mdd-negative patients reached 85%. therefore, the alc-02 study will take profit of the results obtained in relapsed patients to propose front-line risk-adapted treatment, more efficient for patients with a high risk of relapse (hr), and with an improved short- and long-term safety, while maintaining the efficacy in patients with a low risk of relapse (lr). for hr patients, ceritinib, an alk-inhibitor, offers new therapeutic options. the excellent response rates obtained in early studies in patients with alk+ alcl, with an acceptable acute toxicity profile, suggest that a large benefit may potentially be obtained by the addition of this drug to standard front-line treatment. a trial with a limited number of patients would be powered enough to detect a relatively large efs improvement. however, there are doubts on the capacity of alk-kinase inhibitor alone to reach cure in alk-driven diseases- in addition, resistance to kinase inhibitors during treatment has been observed, and a potential risk of late effects of a prolonged treatment may become an issue, especially if therapy starts in childhood. therefore, ceritinib should be a) tested in addition to standard chemotherapy- b) given for a defined duration- and c) first explored in high-risk patients. due to limited data of combined chemotherapy with ceritinib, and to data suggesting that resistance to alk inhibitors might be reduced by discontinuous administration, ceritinib will be administered in-between chemotherapy courses rather than concomitantly. an analysis of toxicity will be performed after the first 10 patients have completed their second chemotherapy course, evaluating the need for ceritinib dose adaptation. for lr patients, vinblastine monotherapy, which was promising in relapsed patients (3-year efs of 85% in patients with late relapse) and has been shown to be able to boost immune response in addition to its anti-tubulin activity, will be evaluated in front-line treatment, in order to spare patients from toxicity of multi-agents chemotherapy and to possibly reduce the treatment cost. this study will be open to inclusions for patients with alk+ alcl and below 25 years of age, in most european countries, japan and hong-kong in addition in france, ancillary studies will evaluate medico-economic impact of each treatment modalities- an integrated genomic approach will compare adult and pediatric alcl.