vinilo2 : etude de phase ii randomisée comparant la combinaison de la vinblastine et du nilotinib avec la vinblastine seule chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints d’un gliome de bas grade

les gliomes de bas grade (lgg) sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez l’enfant. si la chirurgie ne peut être complète, un traitement adjuvant sera très souvent nécessaire. les lgg sont souvent chimiosensibles. cependant, plus de 50 % de ces tumeurs ré-évoluent dans les 5 ans qui suivent le premier traitement et auront besoin d’une deuxième ligne de traitement. dans la plupart des cas, les risques d’une irradiation chez des enfants toujours jeunes conduiront à proposer une autre chimiothérapie. il est difficile de tester de nouvelles drogues seules à ce stade car beaucoup de lignes de chimiothérapies efficaces existent. nous avons donc choisi pour la première fois dans cet essai de tester une nouvelle drogue en association avec une chimiothérapie efficace existante et de façon randomisée contre cette chimiothérapie administrée seule. la randomisation contre un standard est jugée indispensable pour éviter des biais de sélection des patients rendant les comparaisons entre les différentes phases ii impossibles. la nouvelle drogue testée peut cibler soit les cellules tumorales (cas le plus habituel), soit le stroma tumoral. en effet, le rôle du micro-environnement a été démontré dans ces tumeurs, en particulier en cas de neurofibromatose de type 1 - dans un modèle murin, le développement d’une tumeur après perte totale du gène nf1 dans les astrocytes n’apparaît que si les cellules stromales sont haplo-insuffisantes pour le gène nf1. cibler le microenvironnement permissif pour l’oncogenèse de ces tumeurs est par conséquent une stratégie antitumorale nouvelle et complémentaire qui doit être explorée dans les lgg. la vinblastine (vbl) a simultanément des effets antiprolifératif, immunomodulateur et anti-angiogénique ainsi qu’une efficacité démontrée dans les lgg - si bien que cette drogue est maintenant considérée comme une alternative au traitement standard de première ligne associant carboplatine et vincristine, surtout chez les patients ayant une neurofibromatose de type i comme syndrome de prédisposition. les inhibiteurs de la tyrosine-kinase du pdgfra ont déjà été testés dans les lgg avec des résultats préliminaires encourageants. le pdgf est un facteur de croissance pour les cellules gliales normales et tumorales. ces agents peuvent aussi interférer avec le stroma des tumeurs via le blocage du pdgfra sur les cellules endothéliales ou du récepteur c-kit sur les cellules microgliales. enfin, ces médicaments ont aussi un rôle immunostimulant surtout sur les cellules dendritiques. nous avons choisi le nilotinib (nil) pour son profil de toxicité favorable, sa meilleure biodisponibilité dans le cerveau et l’intérêt de son spectre d’activité qui regroupe outre le pdgfr et c-kit : ddr1, ntrk4 ou ddr2 (récepteur cellulaire impliqués dans l’invasion), ephb4 (kinase impliquée dans le guidage cellulaire dans le cerveau en développement), csf1-r (transition monocyte-macrophage) et raf1 qui est activé dans certains lgg, parfois par mutation. une phase i explorant l’association de ces deux drogues aux mécanismes d’action et aux toxicités différents, mais avec une possibilité d’interaction pharmacologique au niveau du cytochrome p450, fut menée entre 2013 et 2015 pour définir une dose recommandée pour la phase ii (soutenue par le phrc 2008). les toxicités limitantes rencontrées ont été une neutropénie (3 patients), une éruption cutanée (2 patients) et une hta maligne (1 patient). la dose recommandée est de 3 mg, m² hebdomadaire de vbl + 230 mg, m² deux fois par jour de nil en continu. 13 patients ont terminé les douze cycles de traitement, 3 ont arrêté le traitement pour toxicité (aucun à la dose recommandée) et 18 pour une progression tumorale. 7 patients dont 2 avec une nf1 ont eu une réponse radiologique. l’efs à douze mois est de 45 %. la décision a alors été prise de prolonger cette phase i par une phase ii randomisée qui sera l’unique et la plus large étude de ce type conduite en europe dans les réseaux itcc et siop. les interactions pharmacocinétiques seront également explorées, premièrement au niveau de la vbl pour comprendre la toxicité hématologique qui a empêché l’utilisation de la dose hebdomadaire habituelle de 6 mg, m2, deuxièmement au niveau du nil lorsqu’il est administré concomitamment à la vbl. comme la vbl est en passe de devenir le squelette des prochaines combinaisons proposées pour les lgg, y compris au diagnostic chez les patients avec une nf1, nous avons inclus une strate pour ces patients dans cette phase ii, l’autre strate comportant les patients en rechute.

low grade gliomas (lgg) are the most frequent brain tumors in children. in case surgery is not sufficient, chemotherapy is often used as adjuvant therapy. however, more than 50% of lgg will progress within the first 5 years after the start of the treatment and need a second-line therapy. in most cases, patients will still be young and the risk of side effects from radiation therapy will call for another medical treatment. considering the efficacy, at least transient, of many chemotherapy regimens, it is difficult to test new agents alone in these settings. the new paradigm that we explore here is the combination of a new agent with an existing chemotherapy of known efficacy. moreover, this study would be the first randomized trial to explore a new agent in this setting. indeed to define the role of a new agent in the therapeutic armentarium, we consider that single phase ii trials are not sufficient since the relative efficacy of the regimens cannot be compared owing to the patient selection bias in these different small studies. finally, the investigative agent could target either the tumor cells (like for most of the targeted drugs) or its stroma. indeed, the role of the micro-environment in the growth of lgg has been shown by multiple studies, especially in the nf1-glioma model- in this specific setting, tumor growth due to nf1 gene deletion in the astrocytes is only observed when stromal cells are also haploinsufficient for the nf1 gene. impairing the permissive micro-environment is therefore a new and complementary antitumor strategy that is worth to be explored in these tumors. vinblastine has simultaneously antiproliferative, immunomodulatory and antiangiogenic effects and a known efficacy in recurrent lgg. this drug is now considered as an alternative to the standard carboplatin-vincristine even as first line treatment for lgg, especially in children with neurofibromatosis type 1 as tumor predisposition syndrome. inhibitors of the pdgfr-tyrosine kinases have been used to treat low-grade gliomas with some success. pdgf is a known growth factor for normal brain and tumor cells. these inhibitors via pdgfra (also an endothelial-cell growth factor receptor) or c-kit, scfreceptor (microglia growth factor receptor) blockade may also interfere with the stroma of the tumor. these drugs have also immunostimulating effects, especially on dendritic cells, that will be explored during treatment. nilotinib was chosen due to its favorable toxicity profile, its better bioavalability in the brain and the relevant spectrum of targets: pdgfr receptors, c-kit as well as ddr1, ntrk4 or ddr2 (pro-invasive cell surface receptor), ephb4 (cell guidance in the developing cns), csf-1r (monocyte to macrophage transition) and raf1 which is also involved in the growth of some lgg. to take advantage of their different mechanisms of action, their limited and non-overlapping toxicities, but the possibility of pharmacological interactions at the level of the cytochrome p450 3a4, a phase i study was performed from 2013 to 2015 to define the recommended phase ii dose (rp2d) (supported by phrc 2008). dose limiting toxicity (dlt) consisted in neutropenia in 3, skin toxicity in 2, and hypertension complicated with seizure in 1. identified rp2d was 3 mg, m² weekly for vbl + 230 mg, m² bid for nil. thirteen patients completed the 12 cycles and 1 is still on treatment- 3 stopped therapy due to toxicity (none at the rp2d), and 18 due to disease progression. seven patients (2 with nf1) had a radiological response. the 12-month efs was 45%. following this phase i trial, mostly conducted in french centers, the study has expanded to the stage of this randomized phase ii trial, the first and largest of its kind, within the itcc and siop networks. we will also evaluate further the pharmacological interactions first on vbl pharmacokinetics to explain the hematological toxicity encountered precluding the escalation of vbl to the usual level of 6 mg, m2 used in children, second the bioavailability of nil when administered together with vbl in comparison with existing data for nil alone. considering that vbl may become the backbone to explore new combinations also at diagnosis in children with nf1, we decided to include a specific strata for nf1 children with lgg at diagnosis. children with refractory, recurrent lgg, irrespective of their nf1 status will be included as well in specific strata.