impact de biomarqueurs pharmacogénétiques dans la survenue d’une maladie veino-occlusive hépatique lors du traitement par greffe des cancers de l’enfant.

contexte la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (csh) chez les enfants atteints de cancer est source de maladie veino-occlusive hépatique (mvo). cette complication est imprévisible et grave, susceptible de mettre en jeu le pronostic vital de l'enfant, d’altérer la qualité de vie du patient et d’engendrer de graves séquelles à long terme. l'incidence varie de 15 à 60 % et le taux de mortalité est supérieur à 60 % après mvo sévère. les facteurs de risque d’apparition de cette complication sont, à ce jour, inconnus à l'exception d'une exposition à certains traitements (busulfan, radiothérapie...) auxquels les enfants atteints d'un cancer sont exposés. des paramètres pharmacogénétiques de susceptibilité à une mvo hépatique sont supposés et l’évaluation de certains gènes candidats soutient cette hypothèse. mais la prédisposition pharmacogénétique à la mvo n'a jamais été explorée en tenant compte d’autant de polymorphismes que dans l’évaluation de l'ensemble de l’exome. objectif ce projet vise à identifier des biomarqueurs pharmacogénétiques prédisposant les enfants atteints de cancer à développer une mvo hépatique au cours de leur traitement du cancer par greffe de csh. l'impact de la survenue d’une mvo et les biomarqueurs pertinents seront également évalués sur les résultats de survie à 100 jours et un an après la greffe. matériel et méthodes il s’agit d’une étude cas-témoins rétrospective nationale. les patients sont sélectionnés à partir de la base de données promise de la société européenne de transplantation de moelle osseuse (ebmt) traités en france pour leur première greffe de csh entre 2000 et 2011. les cas sont définis comme des enfants ayant une complication de type mvo hépatique lors du traitement par greffe de csh. un témoin est apparié à un cas sur différents critères pertinents (maladie initiale, type de greffe, conditionnement, âge...) et n’ayant jamais présenté cette complication. la population d’étude a déjà été sélectionnée et correspond à 218 paires de cas-témoins. l'aspect innovant de cette étude est l’exploration de l’ensemble de l’exome avec des puces à adn. le profil pharmacogénétique des cas et celles des témoins sera comparé pour identifier les marqueurs génétiques de prédisposition à une telle toxicité. nous évaluerons comment ces polymorphismes interagissent ensemble dans des réseaux de gènes pour créer un seul phénotype. un score génétique de risque de mvo tenant compte de différents biomarqueurs pourra être établi. en outre, une analyse multivariée avec les caractéristiques individuelles génétiques et non génétiques nous permettra de quantifier l’importance de chacun de ces différents facteurs de risque de mvo et d’identifier les plus pertinents à prendre en compte dans l’optimisation de la thérapeutique. résultats attendus et perspectives cette étude devrait aider à mettre en évidence les facteurs qui contribuent à l'initiation d’une mvo hépatique. comprendre les mécanismes de cette toxicité et connaître les paramètres individuels de susceptibilité à la maladie est un enjeu important dans la prise en charge de ces enfants. le but ultime de la recherche dans ce domaine serait de développer une médecine prédictive personnalisée afin de prévenir l'apparition de mvo à partir d'une adaptation thérapeutique pour chaque patient en fonction de son profil pharmacogénétique (prophylaxie adaptée, ajustement de la dose, associations de molécules...). une identification prospective des patients à risque de mvo hépatique augmentera la sécurité d’emploi des anticancéreux.

context hematopoietic stem cells transplantation (hsct) in children with cancer is source of veno-occlusive disease (vod). this complication is unpredictable and serious by involving the vital prognosis of the child. in addition, this complication may affect the patient's quality of life and have serious long-term sequelae. the incidence varies from 15 to 60% and the mortality is greater than 60% after severe vod. the risk factors of occurrence of these complications are, to date, unknown except for a susceptibility to some therapeutic (busulfan, radiotherapy...). pharmacogenetic aspects of hepatic vod susceptibility are supposed and targeted screening supported this hypothesis. but pharmacogenetic predisposition to vod was never explored with as many polymorphisms and considering the whole exome. objective this project aims to identify common pharmacogenetic biomarkers predisposing children with cancer to develop hepatic vod during their cancer treatment including hsct. the impact of vod occurrence and significant biomarkers will also be evaluated on outcome at day 100 and one year after hsct. material and methods this is a retrospective national case-control study. patients are selected from the european society of bone marraw transplantation (ebmt) database promise treated in france for their first hsct between 2000 and 2011. cases are defined as children who experienced vod after hsct. one case is matched to one control on different relevant elements (diagnosis, transplant type, conditioning regimen, age…) and who have received hsct and never presented with vod. the study population was already defined and corresponds to 218 matched case-control pairs. the innovative aspect of this study is the screening of the whole exome by dna chips. the pharmacogenetic profile of cases and those of controls will be compared to identify genetic markers of susceptibility to such toxicity. we will assess how these polymorphisms work together in gene networks to create a single phenotype. a genetic risk score for vod taking account to different biomarkers could be established. moreover, multivariate analysis with genetic and non-genetic individual characteristics will be performed to quantify the importance of each of these different vod risk factors and identify more relevant to consider in optimizing therapy. expected results and perspectives it should help to highlight factors that can contribute to the initiation of hepatic vod. understanding mechanisms of this toxicity and to know individual parameters of disease susceptibility becomes an important issue in the care of these children. the ultimate goal of research in this area would be to develop a personalized predictive medicine and, hopefully, prevent the occurrence of vod from a therapeutic adaptation to each patient according to his pharmacogenetic profile (adapted prophylaxis, dose adjustment, drug combinations ...). a prospective identification of patients at risk of hepatic vod will increase the safe use of anticancer.