sarcome 13 - phase 2 randomisée évaluant l’association du mepact à la chimiothérapie post-opératoire dans les ostéosarcomes de haut risque nouvellement diagnostiqués (métastatiques ou localisés avec une mauvaise réponse histologique)

les ostéosarcomes sont une pathologie rare des adolescents et jeunes adultes. les principaux facteurs associés au risque de rechute sont la mauvaise réponse histologique à la chimiothérapie préopératoire et la présence de métastases au diagnostic (taux de survie sans évènement, efs, à 3 ans, environ 40 %) quel que soit le traitement systémique utilisé, avec peu de progrès ces 20 dernières années. liposomal-mtp (mifamurtide, l-mtp-pe, mepact®) est un immuno-modulateur capable d'activer les macrophages. de 1993 à 1997, le children’s cancer group (ccg) et le pediatric oncology group (pog) ont mené un essai randomisé de phase-iii (int-0133) sur les ostéosarcomes nouvellement diagnostiqués chez les patients âgés de moins de 30 ans, avec deux questions évaluées dans un plan factoriel : d’une part si l'ajout de mifamurtide à la chimiothérapie post-opératoire permettrait d'améliorer l’efs ou la survie globale (sg) et d’autre part, si l'ajout de l'ifosfamide à la chimiothérapie map permettrait d'améliorer les résultats. la première analyse des 662 patients atteints d'un ostéosarcome localisé résécable montre que l'ajout de mifamurtide pourrait améliorer efs, mais les résultats sont difficiles à interpréter en raison d'une interaction potentielle entre mifamurtide et ifosfamide (meyers-2005). la seconde publication montre que l'ajout de mifamurtide à la chimiothérapie améliore significativement la sg avec un hazard ratio de décès (hrd) de 0,71 (ic95 %, 0,52-0,96, p=0,03) et une sg à 6 ans passant de 70 % à 78 % (meyers-2008). les 91 patients atteints d'ostéosarcomes métastatiques synchrones ont été analysés séparément (chou-2009). les résultats concernant l'impact du mifamurtide sont très cohérents avec les précédents (hrd=0.72, 95 %ic, 0.40-1.3), mais l'effet du traitement n’est pas significatif (p=0.27). une étude rétrospective sur des patients traités avec mifamurtide aux états-unis pour un ostéosarcome métastatique ou en rechute a confirmé l’innocuité du médicament, mais cette étude ne permettait pas d'évaluer l’efficacité du médicament (anderson-2014). suite à ces résultats, la commission européenne a délivré une autorisation de commercialisation pour mepact® valable dans toute l'union européenne, le 06, 03, 2009, en tant qu’adjuvant à la polychimiothérapie pour le traitement post-opératoire des patients âgés de 2 à 30 ans atteints d’un ostéosarcome de haut grade non métastatique résécable, après résection macroscopique complète. toutefois, comme aux etats-unis, aucune autorisation n'a été obtenue en france, la commission de transparence ayant requis une étude supplémentaire avant qu'il puisse être envisagé en routine dans le traitement de première ligne de l’ostéosarcome. même autorisé au royaume-uni et en allemagne, la prescription de mepact® est encore limitée en raison des incertitudes de certains leaders d'opinion concernant son efficacité. en outre, l'approbation en europe ne concerne pas les patients atteints de maladie métastatique initiale, alors que ce sont ces patients qui présentent le risque le plus élevé de récidive. dans ce contexte, une étude complémentaire du mifamurtide dans les ostéosarcomes est nécessaire, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de rechute (mauvaise réponse histologique ou métastases). l’originalité de notre étude réside dans la méthode statistique choisie. en raison de la rareté de cette maladie, un essai de grande ampleur ne peut pas être envisagé dans un délai raisonnable. pour des raisons pragmatiques, nous avons opté pour un essai randomisé de relativement petite taille dont l’analyse principale classique sera complétée par une analyse bayésienne prenant en compte toutes les informations disponibles. sarcome-13 est un essai multicentrique randomisé de phase-ii évaluant l'efficacité du mifamurtide en combinaison avec la chimiothérapie post-opératoire, chez les patients atteints d'ostéosarcome à haut risque nouvellement diagnostiqués. cet essai va produire de nouvelles données indépendantes sur un nombre raisonnable de patients (n=105). l'analyse de ces données combinées aux résultats de l’essai précédent de phase-iii int-0133, de l’essai italien isg, os-2 en cours testant le mifamurtide dans le traitement post-opératoire des patients nouvellement diagnostiqués qui sur-expriment la glycoprotéine-p et, de l’essai randomisé eurosarc memos de phase-ii sur les ostéosarcomes métastatiques ou en rechute, permettrait d’apporter des éléments supplémentaires quant à l’efficacité du mifamurtide. ainsi, il pourrait contribuer à permettre l'utilisation de ce médicament pour les patients atteints d’ostéosarcomes avec le plus haut risque d'échec, localisés avec une mauvaise réponse histologique ou métastatiques au diagnostic. cet essai a obtenu le soutien de la société française des cancers de l’enfant (sfce), du groupe sarcomes français-groupe d’etude des tumeurs osseuses (gsf–geto), de l’intergroupe intersarc et de la communauté des experts européens.

osteosarcoma is a rare disease of adolescents and young adults. the main factors associated with high risk of relapse are the poor histologic response to pre-operative chemotherapy and the presence of metastases at diagnosis (3-year event-free survival rate, efs, approximately 40%), whatever the systemic treatment and regimen, with very few improvements in the last 20 years. liposomal-mtp (mifamurtide, l-mtp-pe, mepact®) is an immune modulator able to activate macrophages. from 1993 to 1997, the children’s cancer group (ccg) and the pediatric oncology group (pog) carried out the intergroup int-0133 study, a randomised, phase-iii trial for newly diagnosed osteosarcoma in patients younger than 30 years, with two questions addressed in a factorial design: whether addition of mifamurtide to post-operative chemotherapy would improve efs or overall survival (os), and whether the addition of ifosfamide to the map chemotherapy would improve outcome. the first analysis of the 662 patients with a localised resectable osteosarcoma showed that the addition of mifamurtide might improve efs, but a potential interaction between ifosfamide and mifamurtide hampered the results interpretation (meyers-2005). the second publication reported that the addition of mifamurtide to chemotherapy significantly improved the os with a hazard ratio of death (hrd) of 0.71 (95% ci, 0.52-0.96, p=0.03) and a 6-year os rate from 70% to 78% (meyers-2008). the 91 patients with synchronous metastases were analysed separately (chou-2009). results regarding impact of mifamurtide on os were very consistent with the effect in non-metastatic patients (hrd=0.72- 95%ci, 0.40-1.3), but the treatment effect was not statistically significant (p=0.27). a retrospective study of patients treated with mifamurtide in us for a metastatic or relapsed osteosarcoma has confirmed the safety of the drug, but this study was not designed to evaluate the drug efficacy in this setting (anderson 2014). based on these results, the european commission granted a marketing authorization for mepact® (inn-mifamurtide), valid throughout the eu, on march 6, 2009, as adjuvant to polychemotherapy for the postoperative treatment of patients aged between 2 and 30 years, with non-metastatic high-grade resectable osteosarcoma, after the complete macroscopic resection of the primary tumour. however, as in the united states, no approval has been obtained in france: the french transparency commission required additional investigation before it can be considered as a standard use in frontline therapy of osteosarcoma. where authorized, in the uk and germany for example, the prescription of mepact® is still limited due to the uncertainties about its efficacy from some key opinion leaders. moreover, the approval in europe does not include patients with primary metastatic disease even though they are the patients with the higher risk of relapse. in this context, further investigation of mifamurtide in osteosarcoma is necessary, especially in patients with a high risk of relapse (poor histological response or initial metastases). the originality of this project resides on the statistical method used. due to the rarity of this disease, large trial cannot be performed within a reasonable timeframe. for pragmatic reasons, we choose a relatively small size randomised trial, where a bayesian analysis based upon all available information will be performed in addition to the main analysis, performed using standard statistics on the trial data only. sarcome 13 is a multicentric randomised phase-ii trial evaluating the efficacy of mifamurtide in combination with post-operative chemotherapy, in newly diagnosed high risk osteosarcoma patients (poor histological response or metastases). this trial will produce new independent data in a small reasonable number of selected high risk patients (n=105). the analysis of these data combined with results from the previous int-0133 phase-iii trial, from the ongoing italian isg, os-2 trial assessing mifamurtide in post-operative treatment of newly diagnosed patients who over-express abcb1, p-glycoprotein and, from the ongoing eurosarc memos randomised phase-ii trial in metastatic or relapsed osteosarcoma, may increase the level of evidence of mifamurtide efficacy and safety. if so, it may contribute to allow the use of this drug in patients with the highest risk of failure, localised osteosarcoma with poor histological response, or metastatic osteosarcoma at diagnosis. this trial has obtained the support of the french pediatric sarcoma group of the sfce (société française des cancers de l’enfant), the adult french sarcoma group gsf-geto (groupe sarcome francais-groupe d’etude des tumeurs osseuses), the french sarcoma intergroup intersarc and of the european bone expert community.