siop yc-mb : etude internationale, prospective, randomisée, pour les enfants âgés de moins de 5 ans atteints d’un médulloblastome

le médulloblastome (mb) est la plus fréquente des tumeurs malignes cérébrales de l’enfant. au diagnostic, un tiers des patients a moins de 3 ans. le mb est généralement sensible à la chimiothérapie et à la radiothérapie, qui sont combinées à la chirurgie. cependant, du fait de l’immaturité cérébrale, la radiothérapie chez ces jeunes enfants s’accompagne de déficits cognitifs et endocriniens sévères qui limitent fortement son utilisation, expliquant ainsi le pronostic plus sombre dans cette population. les traitements actuels des patients atteints de mb sont stratifiés en fonction des caractéristiques cliniques : âge du patient, extension métastatique, qualité de la résection chirurgicale, et type histologique. il est maintenant clairement établi que des entités hétérogènes constituent les mb, marquées par des différences démographiques, transcriptomiques, génétiques et pronostiques. la récente classification de l’oms des tumeurs du système nerveux central définit le type de mb en intégrant les données histologiques et biologiques. sur le plan moléculaire, 4 entités de mb sont identifiées : mb avec activation de la voie de signalisation wnt (mb wnt), mb avec activation de la voie shh avec mutation de p53 (mb shh p53+), mb shh sans mutation de p53 (mb shh p53-), et mb non-wnt, non-shh. sur le plan histologique, 4 types de mb sont définis : mb classique (cmb), mb desmoplasique (dnbm), mb à nodularité extensive (mben) et mb anaplasique, à grandes cellules (lca-mb). chez les jeunes enfants, la plupart des mb sont des mb shh p53–, correspondant à des dnmb ou des mben sans altération de tp53, ou des mb non-wnt, non-shh, correspondant à des cmb. dans les analyses rétrospectives, les mb shh p53- survenant dans ce groupe d'âge sont de bon pronostic, contrairement aux tumeurs non-wnt, non-shh. les mb wnt, très rares chez les enfants de moins de 3 ans, sont de bon pronostic, contrairement aux mb shh p53+, également rares chez les jeunes enfants, mais de pronostic sombre. au vu de ces résultats, un consensus international a stratifié les mb en 2 groupes de risque : les mb de bas risque (lr-mb) correspondant aux mb shh p53- et non-lca, et le groupe de haut-risque (hr-mb) regroupant les autres types de mb. l'étude allemande hit-skk'92 a évalué chez de jeunes enfants atteints de mb une stratégie de chimiothérapie exclusive associée à du méthotrexate (mtx) intraventriculaire, en limitant l’indication de radiothérapie aux seuls patients avec une réponse insuffisante à la chimiothérapie. l’excellent taux de survie sans progression rapporté dans cette étude chez les patients atteints de dmb ou mben n’ayant pas reçu de radiothérapie encourage à éviter la radiothérapie afin d’en réduire les séquelles chez ces patients. cependant, l’administration intraventriculaire de mtx s’accompagne de neurotoxicité. la suppression du mtx intraventriculaire du schéma thérapeutique hit-skk pourrait permettre un meilleur devenir neurocognitif. les patients avec hr-mb traités par chimiothérapie conventionnelle seule sans radiothérapie ont une survie médiocre. dans l’essai clinique head start i, ii, la chimiothérapie intensive avec support de cellules souches a permis d’améliorer la survie de ces jeunes enfants avec hr-mb, au prix d’une toxicité significative. des stratégies de double intensification thérapeutique avec support de cellules souches ont permis également d’améliorer la survie chez ces patients en augmentant la dose-intensité. cette efficacité, jointe à sa bonne tolérance, incite à évaluer une stratégie de double intensification chez ces patients avec hr-mb. l’étude siop-yc-mb stratifie pour la première fois le traitement des patients atteints de mb en 2 groupes (lr-mb et hr-mb) en fonction des caractéristiques histologiques et biologiques tumorales. cette étude, visant à améliorer le taux de survie ainsi que la tolérance, a pour objectifs : - chez les patients avec lr-mb : d’améliorer le devenir neurocognitif en supprimant le mtx intraventriculaire d’une stratégie de type hit skk 92, sans compromettre le pronostic - - chez les patients avec hr-mb : • d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’une double intensification, comparativement à une seule cure de chimiothérapie à haute dose, • d’évaluer le bénéfice éventuel d’un traitement d’entretien par acide valproïque, • de limiter les séquelles neurocognitives en limitant la radiothérapie. des investigations biologiques, y compris génomiques, associées à l’étude, contribueront à identifier des biomarqueurs et de cibles thérapeutiques potentielles.

medulloblastoma (mb) is the most frequent malignant brain tumour of childhood. one out of three cases occurs before or by 3-year age. mb is usually sensitive to chemotherapy and radiotherapy, which are combined with surgery. however, radiotherapy in young children with immature brain is associated with severe cognitive and endocrine deficits that strongly limit its use. this limitation contributes to cripple mb outcome in young children, which remains poor. current mb protocols stratify patients based on clinical features: patient age, metastatic status, extent of resection and histological variants. it is now recognized that mb is a collection of heterogeneous entities with disparate demographics, transcriptomics, genetics and clinical outcome. the integrated who diagnosis approach uses the recent who classification of central nervous system tumours, based on histology and biology. genetics defines 4 mb entities: mb wnt-activated, mb shh-activated tp53 mutated, mb shh-activated tp53 wild-type, and mb non-wnt , non-shh. histology defines 4 mb entities: classic mb (cmb), desmoplastic mb (dnbm), mb with extensive nodularity (mben) and large-cell, anaplastic mb (lca-mb). in young children, most mbs relate to shh-activated mbs, tp-53 wild-type, or non-wnt, non-shh mbs (mostly group3 variant). while the former includes all dnmb and mben mbs without tp53 alteration, the latter corresponds to classic histology. in retrospective analyses, shh-activated mbs (tp53 wild-type) of this age group showed a good prognosis, contrarily to non-wnt, non-shh tumours. pediatric mb with wnt activation displays a good prognosis, although very rare in young children less than 3 years of age. similarly, shh-activated tumors with tp53 alterations are rare in young children, but carry a dismal prognosis. therefore, an international consensus position established that patients with mb shh-activated tp53 wild-type and non-lca should be treated in a low-risk stratum (lr) and other patients in a high-risk stratum (hr). the hit-skk’92 german study evaluated a response-based radiotherapy indication in young children with mb treated with combined intraventricular methotrexate (mtx) and systemic chemotherapy. patients did not receive any radiotherapy if they achieved complete remission at the end of chemotherapy. a high progression-free-survival (pfs) rate was observed in patients with dmb or mben treated without radiotherapy, which spurs to avoid radiotherapy for such patients in order to reduce radiotherapy-associated morbidity. however, neurotoxicity after intraventricular mtx has been reported. the question to remove intraventricular mtx from this hit-skk regimen should be assessed with respects to neurocognitive outcome. the survival of patients with high risk mb (hr-mb) treated with conventional chemotherapy alone without radiotherapy is poor. in head start i, ii trials, intensive chemotherapy with stem cell support showed promise in newly diagnosed hr-mb in young children, but was associated with significant toxicity. tandem stem cell rescue schedules permitted the administration of increased dose intensity with potentially better therapeutic ratio. the high response rate of tandem high-dose chemotherapy and the good tolerance spurs for its evaluation in hr-mb patients. siop-yc-mb is the first treatment stratification concept in pediatric brain tumour differentiating low and high risk mb in two arms, mainly based on tumour genomic characteristics. the major therapeutic challenge of the survival rate increase combined with the improved safety will be addressed through an overarching study using a risk-based approach: - in patients with lr-mb, who will likely be long-term survivors, improving neurocognitive outcome through treatment de-escalation is critical. we will evaluate whether intraventricular methotrexate (mtx) can be omitted without compromising survival outcome in these patients. - in patients with hr-mb, two questions were prioritized: • a randomized subtrial will evaluate the efficacy and safety of tandem high-dose chemotherapy compared to single high-dose chemotherapy. • another randomized subtrial will evaluate the effect of a prolonged maintenance treatment with valproic acid. • in addition, radiation therapy will be minimized, through radiotherapy avoidance for non-metastatic hr- mb, and decreased radiation dose for metastatic hr- mb - biological investigations, including genomic, will contribute to identify biomarkers and potential drug targets. the main study objectives will be the followings: - yc-mb-lr: to test non-inferiority, in terms of event-free survival (efs), and neurocognitive outcome improvement associated with the omission of intraventricular methotrexate. - yc-mb-hr: to assess the relative efficacy of tandem-hd compared to single-hd chemotherapy, and of maintenance treatment with valproic acid.