equaall01 – evaluation de l’état de santé à long terme et de la qualité de vie de patients adultes survivants traités intensivement pour une leucémie aiguë lymphoblastique philadelphia-négative dans un protocole d’inspiration pédiatrique (graall 2003, 05)

en france, la survie des patients adultes (18 à 59 ans) atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (lal) philadelphie-négative a nettement été améliorée par le développement de protocoles d’inspiration pédiatrique (graall 2003, 2005) dont l’objectif était de réduire le risque de rechute en adoptant des schémas de chimiothérapie plus intense. dans ces protocoles, les patients ont ainsi reçu 9 fois plus de corticoïdes, 3 fois plus de poisons du fuseau, 20 fois plus de l-asparaginase et 2 fois plus de cytarabine que dans le précédent protocole national lala-94. ils ont également reçu, à la différence des protocoles pédiatriques récents, une irradiation systématique du système nerveux central. des indications assez larges de greffe de cellules souches allogéniques (asct) ont été conservées et 30 % des patients ont été greffés en première rémission complète. cette approche a permis d’améliorer la survie complète de ces patients (survie à 5 ans de 57 %) quel que soit leur âge avec cependant un excès de mortalité liée au traitement chez les patients de plus de 45 ans (19 % à 5 ans). ces protocoles intensifiés n’ont pas prévu d’évaluation des effets secondaires et de la qualité de vie au long cours. les groupes coopérateurs pédiatriques ont montré dans le cadre d’études de cohorte que les enfants traités dans l’enfance pour leucémies aiguës étaient à risque de développer des complications spécifiques comme un syndrome métabolique, une obésité, une diminution de la fertilité, des complications osseuses, ou des troubles cognitifs… ces effets secondaires ont un impact direct sur la qualité de vie et le devenir social des patients. de telles mesures n’ont pas été menées chez les patients adultes recevant des thérapeutiques d’inspiration pédiatrique, en raison notamment du caractère récent de l’apparition de ces protocoles. l’objectif principal de cette étude multicentrique, cross-sectionnelle et interventionnelle est d’évaluer la prévalence des effets secondaires tardifs dans une population de patients traités à l’âge adulte pour une lal par des schémas thérapeutiques intensifs. les objectifs secondaires de cette étude sont : 1) d’évaluer la qualité de vie de ces patients, 2) de corréler la prévalence des effets secondaires tardifs ou de la qualité de vie à la situation sociale, aux antécédents du patient, aux types de thérapeutiques reçues (phase des protocoles, radiothérapie encéphalique, asct), 3) d’élaborer des recommandations pour le suivi au long cours des patients notamment dans le groupe n’ayant pas été greffé et ayant reçu un traitement renforcé de chimiothérapie. les patients atteints de lal à chromosome philadelphie et traités dans les protocoles graaph seront exclus de cette étude en raison de la stratégie de désescalade de la chimiothérapie adoptée dans ces protocoles basés sur l’administration d’inhibiteurs de tyrosine kinase qui pose des questions spécifiques d’effets secondaires au long cours. cette étude est considérée comme interventionnelle en raison de la pratique d’examens qui ne sont pas à ce jour recommandés dans l’ensemble de cette population. l’analyse statistique fera appel à une troncation des données à gauche pour tenir compte du fait que seuls les patients ayant survécu jusqu’en 2016 pourront être inclus dans l’étude. l’ensemble des patients traités dans ou selon les protocoles graall 2003, 2005 seront invités à participer à l’étude. les médecins des centres graall seront en charge de la sélection de ces patients et de leur inclusion. la recherche prévoit : 1) un interrogatoire (histoire médicale depuis le diagnostics, symptômes actuels…), un examen clinique systématisé (poids, taille, imc, pression artérielle, diamètre abdominal…), le remplissage de questionnaires (qualité de vie (sf-36) et évaluation du stress post-traumatique (pcl-c)), un bilan sanguin (nfs, bilan glycémique, lipidique, hormonal), des examens morphologiques (ostéodensitométrie, efr, échographie cardiaque, examen ophtalmologique, examen gynécologique, échographie ovarienne). une bio-banque sera constituée et fera l’objet d’une autre demande de financement. la participation du patient se termine à la fin de la visite et des investigations. cette recherche prévoit d’inclure 300 patients sur une période de 3 ans (q3-2016, q3-2019) à l’issue de laquelle les analyses prévues doivent permettre à la fois d’émettre des recommandations sur le suivi au long cours des patients actuellement traités (graall-2014) et de définir les bases d’un éventuel suivi longitudinal de ces cohortes de survivants.

in france, the survival of adult patients (18-59y) with philadelphia-negative acute lymphoblastic leukemia was dramatically improved by the use of pediatric-inspired trials (graall 2003, 05) that aimed to reduce the risk of relapse by adopting more intensive chemotherapeutical schedules (5-drug induction, dose-dense consolidation, delayed intensification and 2-year maintenance). indeed, in the graall protocols, patients received 9 times more steroids, 3 times more vinca-alcaloids, 20 times more l-asparaginase, and 2 times more cytarabine than in the previous national lala-94 trial. however, unlike contemporary pediatric trials, patients systematically received central nervous-system irradiation. wide indications of allogeneic stem cell transplantation (asct) were used with around 30% of patients actually transplanted in first complete remission. this approach led to a global improvement in overall survival (5y-os, 57%) whatever patient age but was responsible for an excess of treatment-related mortality in patients older than 45 years (5y-trm in patients > 45y, 19%).2 however, in these trials, it was not planned to monitor neither late effects, nor quality of life (qol) in long-term survivors. pediatric cooperative groups have shown in longitudinal studies that acute leukemia long-term survivors are at risk of developing specific adverse events like metabolic syndrome, obesity, decreased fertility, organ dysfunction, osseous events, or impaired cognitive functions.4,5 these adverse events may disturb patients’ qol and social outcome. however, long-term impact of pediatric-like therapeutic attitudes in adult patients with all has not been comprehensively investigated, mostly because these reinforced strategies were recently implemented in adult cooperative groups. the aim of this multicenter, cross-sectional, interventional biomedical research study is to investigate the prevalence of late effects and the qol in this population of intensively treated adult patients. the main objective will be to evaluate the prevalence of late effects in adult patients treated 10 years ago with an intensified pediatric-inspired protocol (graall 2003, 05) that did expose patients to increased cumulative doses of chemotherapy, central nervous system irradiation with or w, o allogeneic transplant after total body irradiation-based regimen. the secondary objective of the study will be : 1) to evaluate the quality of life of these patients, 2) to correlate the prevalence of late effect or qol status with previous social situation, previous medical condition to all, treatment schemes including administration of protocols phases (delayed intensification, maintenance), central-nervous system irradiation, graft-versus host disease occurrence, allogeneic sct, 3) to elaborate risk-adapted recommendations for the long-term follow-up of adult patients treated for all with reinforced therapeutic strategies. of note, philadelphia positive all patients will be excluded from this study because, in the dedicated graaph trial, these patients were concomitantly treated by combining tyrosine-kinase inhibitors with deescalated chemotherapy regimen followed by allogeneic or autologous transplant, and thus require more specific long-term investigations. this study is an interventional study, because these examinations are not performed in the usual care of patients. the analysis will handle the left data truncation (given only patients who survive until 2016 are able to be included in the study). all patients with philadelphia negative all treated in or according to the graall03, 05 trials will be invited to participate to the study. patient’s selection and inclusion will be conducted by a hospital practitioner from the graall network. after inclusion procedure, different measures will be performed including : patient interview (medical history from the diagnosis, current symptoms), clinical examination (weight, size, bmi, blood pressure, abdominal circumference…), questionnaires (qol(sf-36) and ptsd evaluation (pcl-c)) by a psychologist, blood samples (cbc, fasting glucose, triglycerides, hdl, ldl cholesterol, renal and liver function tests, protein electrophoresis, thyroid and sexual hormons tests, ferritin), osteodensitometry, pulmonary function tests, cardiac and vascular evaluation (cardiac and carotid doppler us), ophthalmologic examinations, gynecologic examinations (antral follicle count by us). a biobank will be constituted based on other funding. the participation of the patient ends at the end of the outpatient visits and investigations. the equaall study is planned to include 300 patients during a 3-year inclusion period (q3-2016, q3-2019). the analysis of the collected data should led to recommendations concerning patients treated in current trials (graall-2014) and help to define the bases for a prospective follow-up of adult long-term all survivors.