provin : etude de phase i d’une combinaison orale de propranolol (hemangiol®) et de vinorelbine (navelbine®) métronomique pour les tumeurs en rechutes ou réfractaires de l’enfant et de l’adolescent

contexte le cancer représente la première cause de mortalité chez les enfants et adolescents. malgré d’importants progrès 70% des survivants présentent une ou plusieurs séquelles résultant des traitements. il est donc capital de proposer des nouveaux traitements moins toxiques, reposant sur de nouveaux agents seuls ou en combinaison ou sur de nouveaux schémas d’administration de chimiothérapie. la chimiothérapie métronomique (cm) consiste à administrer la chimiothérapie à petites doses et de façon fréquente (quotidiennes, hebdomadaires). les cellules cancéreuses sont ainsi continuellement exposées à de petites doses de chimiothérapie. il a été prouvé que la cm était à la fois peu toxique et efficace. la cm agit par l’intermédiaire de nouveaux mécanismes d’action car la fréquence de son administration permet de cibler de façon plus spécifique le microenvironnement tumoral. ainsi, la cm est anti-angiogénique en modulant la thrombospondin-1, vegf, les cellules endothéliales progénitrices ou encore en détruisant les cellules endothéliales ou en bloquant leurs fonctions pro-angiogéniques. le système immunitaire peut également être stimulé par de multiples mécanismes tels que la déplétion sélective des lymphocytes t régulateurs, la modulation des myeloid derived supresor cells, ou la maturation des cellules dendritiques (pasquier 2010, andré 2014). quelques études récentes ont montré que la cm pouvait agir sur les cellules souches cancéreuses (andré 2014). la cm est fréquemment combinée en clinique avec le drug repositioning (dr) qui consiste à utiliser des médicaments déjà approuvés, pour lesquels des propriétés anticancéreuses ont été découvertes (blatt 2013). l’utilisation d’agents non cytotoxiques permet d’agrandir le panel d’agents anticancéreux utilisable et ceci sans ajouter de toxicités importantes. cette approche a déjà été utilisée avec succès en pédiatrie et permet d’introduire des médicaments avec de nouveaux mécanismes d’action (blatt 2013). parmi les médicaments pouvant être repositionnés, le propranolol est un bêta-bloquant non sélectif initialement indiqué pour notamment l’hypertension artérielle, mais ses propriétés anticancéreuses ont été rapportées récemment. le potentiel des bêta-bloquants est soutenu par des données précliniques et épidémiologiques. nous avons montré par exemple que l’utilisation des bêta-bloquants sensibilisait les cellules de cancers du sein, d’angiosarcome et de neuroblastome à la chimiothérapie en partie par un effet anti-angiogénique (pasquier 2011, pasquier 2013, banavali 2015). de plus, des études précliniques (in vivo, in vitro) dans le cancer du sein, l’angiosarcome et le neuroblastome, ont établi une synergie entre les bêta-bloquants et agents anti-tubuline tels que vincristine, vinorelbine et paclitaxel (pasquier 2011, pasquier 2013, bouche 2014) . il y a actuellement 15 essais prospectifs évaluant le potentiel des bêta-bloquants en oncologie adulte mais seulement 1 pédiatrique chez les enfants avec des pecomes, des tumeurs rares affectant principalement les enfants avec une sclérose tubéreuse de bourneville. le potentiel thérapeutique des bêta-bloquants pour les tumeurs pédiatriques réfractaires les plus fréquentes reste donc largement non exploré. objectifs etablir la dose maximale tolérée (dmt) de navelbine orale métronomique seule et en combinaison avec du propranolol oral quotidien. methode etude de phase 1 avec un design “rolling six” et une escalade de dose sur 3 paliers de doses préétablis de navelbine (10, 20, 30 mg, m² 3x, semaine) et addition à j1 du deuxième cycle de propranolol oral (1.5mg, kg, 2x, j). une analyse pk de la navelbine seule puis en combinaison avec le propranolol sera réalisée. une fois la dose recommandée établie, 4 cohortes de 9 patients (neuroblastome, rhabdomyosarcome, sarcomes de ewing, tumeurs diverses) seront ajoutées. l’étude de marqueurs potentiels tumoraux (récepteurs bêta-adrénergiques et isotypes de bêta-tubuline) sera réalisée. impacts ce projet présente 3 aspects innovants : - utilisation des bêtabloquants comme agents ciblant les récepteurs bêta-adrénergiques via le concept de dr. - utilisation de cm orale. - genèse d’un traitement multi-cibles combinant la médicine de précision et un traitement à spectre plus large grâce à la cm. cette approche vise à mettre à disposition un traitement oral (facile à prendre, administrer, ne nécessitant pas d’hospitalisation, ni cathéters centraux) peu toxique, (cm et dr) pour les patients pédiatriques. ce traitement peut donc à la fois réduire la toxicité des traitements anticancéreux et augmenter la qualité de vie des patients. ce traitement peut également générer une alternative thérapeutique pour les patients avec une tumeur réfractaire, en rechute. il pourrait également être proposé en traitement d’entretien chez les patients avec un neuroblastome ou un rhabdomyosarcome ou pour le patients vivant dans des pays à faibles moyens, revenus.

background cancer remains the first cause of death due to disease in children and adolescents despite important progress and 70% of the survivors present one or more chronic health conditions as a result of treatment. it is therefore mandatory to generate new and preferably less toxic treatment strategies relying on new anticancer agents, and, or new combinations or new schedules of administered compounds. metronomic chemotherapy (mc) consists in giving low doses of anticancer agents on a daily, weekly basis. low doses of chemotherapeutic drugs are therefore continuously administered to cancer patients. mc has been showed to be a safe and effective way to administer chemotherapy to obtain anti-cancer effects through news mechanisms of action. the higher frequency and lower dose targets distinct features of tumor biology. thus mc has been shown to inhibit tumor angiogenesis at least in part by decreasing thrombospondin-1, vegf and circulating endothelial progenitor cells as well as killing endothelial cells and blocking their pro-angiogenic functions. the immune system can also be stimulated through multiple mechanisms (e.g. selective depletion in regulatory t cells, modulation of myeloid-derived suppressor cells or maturation of dendritic cells) (pasquier 2010, andré 2014). some studies have also demonstrated an effect of mc on cancer stem cells (andré 2014). additionally, mc is often combined in the clinic with drug repositioning (dr). dr consists in using already approved drugs for which novel anti-cancer properties have been unveiled (blatt 2013). using non anticancer drugs per se allows adding more agents with at the same time very little toxicity and targeted effect like. this approach has already been used successfully in pediatric oncology and represents an interesting way to introduce medications with new mechanisms of action (blatt 2013). among the drugs that can be repositioned for cancer treatment, propranolol is a non-selective beta-blocker initially used to treat hypertension but its potent anticancer properties have been recently uncovered.the potential of beta-blockers as anticancer agents is supported both by preclinical and epidemiological data. we have shown for instance that the use of beta-blockers could sensitize breast cancer, angiosarcoma and neuroblastoma cells to chemotherapy in vitro and in vivo at least in part via anti-angiogenic mechanisms (pasquier 2011, pasquier 2013, banavali 2015). moreover, preclinical studies in breast cancer, neuroblastoma, angiosarcoma have shown synergy between betablockers and several anti-tubulin agents including vincristine, vinorelbine and paclitaxel (pasquier 2011, pasquier 2013, bouche 2014) both in vitro, and in vivo. there are currently 15 clinical trials prospectively evaluating their potential in adults with cancer (clinicaltrials.gov) but only one in children with pecoma, a rare tumour mainly affecting children with tuberous sclerosis. the therapeutic potential of beta-blockers against the most frequent and refractory childhood cancer remains however totally unexplored. aims: to determine the mtd of a combination of oral metronomic vinorelbine alone and in combination with daily oral propranolol. methods: phase i trial with a “rolling six” design and a 3 levels dose escalation (10, 20 and 30 mg, m² of thrice weekly oral vinorelbine only plus addition of daily oral propranolol (1.5mg, kg, day bid) after completion of the first cycle. pk analysis of vinorelbine and propranolol will be performed. once the recommended dose of the combination established 4 extension cohorts of 9 patients (neuroblastoma, rhabdomyosacoma, ewing sarcoma, miscellaneous tumours) will be added. potential biomarkers (beta-adrenergic receptors on the tumours, b-tubulin isotypes in the tumour) will also be evaluated. impact: overall, the provin project displays 3 innovative aspects: 1) use of -blockers as anticancer agents through drug repositioning. 2) use of oral metronomic chemotherapy, 3) genesis of a multi-targeted precision medicine treatment combining a targeted agent and broad spectrum treatment with metronomic chemotherapy. this approach aims at providing an “all oral” treatment (easy to administer, no need for hospitalization or central lines) with very little toxicity for pediatric patients. it can therefore contribute both to reduce the toxicity of anti-cancer treatments as well as to increase the quality of life of the patients. eventually this trial will provide a well-tolerated, all oral combination for patients with refractory, relapsing tumors. this combination could also be then proposed as maintenance for instance in patients with neuroblastoma or rhabdomyosarcoma or for patients living in low- and middle-income countries.