euronet-phl-c2. seconde étude internationale sur le lymphome de hodgkin classique de l’enfant à l’adolescent

avec une survie globale supérieure à 95 % avec un traitement associant chimiothérapie et radiothérapie, l’objectif actuel des stratégies thérapeutiques pour les enfants et adolescents atteints de lymphome de hodgkin classique (chl) est de limiter le risque de séquelles liées au traitement responsables d’une morbi-mortalité tardive tout en maintenant un niveau élevé de guérison. il s’agit principalement d’infertilité masculine, d’insuffisance ovarienne, de pathologies cardiovasculaires, d’insuffisance thyroïdienne et de cancers secondaires radioinduits. la première étude européenne, euronet-phl-c1 (2007-2013), a inclut 2 110 enfants et adolescents présentant un clh. tous les patients ont une évaluation précoce de la réponse (era) par fdg-tep, ct après 2 cycles d’oepa (vincristine, adriamycine, étoposide, prednisone). une rémission métabolique complète associée à une rémission radiologique au moins partielle définissait une réponse adéquate (ar). les patients ar ne recevaient pas de radiothérapie. pour les patients de stades intermédiaires ou avancés, la chimiothérapie par copp (cyclophosphamide, vincristine, prednisone, procarbazine) était randomisée versus copdac (la procarbazine étant remplacée par la dacarbazine) 2 à 4 cycles au décours des 2 oepa. après un suivi médian de 48 mois, l’analyse intermédiaire (novembre 2014) estimait la survie globale à 98 % et la survie sans événement (efs) à 88 %. cette analyse montre que : (i) l’indication de la radiothérapie est restreinte à 50 % de l’ensemble des patients et ne s’accompagne pas de taux d'échec supérieur à celui des études antérieures et l’efs des patients ayant reçu de la radiothérapie est superposable à celle des patients non-irradiés - (ii) le résultat de la randomisation copp versus copdac montre une efficacité comparable des 2 schémas de traitement avec une toxicité gonadique moindre après copdac. « oepa-copdac » est donc considéré en europe comme la chimiothérapie de référence des enfants et adolescents atteints de chl. le protocole euronet-phl-c2 a pour objectif principal d'optimiser ces résultats en terme d’efficacité et de risques de toxicité à long terme par une stratégie thérapeutique basée sur : 1. l’absence de radiothérapie chez les patients ar à l’era. l’era sera validée par une revue centralisée via internet des données de tep, ct, irm, avec une valeur seuil de fdg-tep retenue 4 (score de deauville) conforme aux propositions internationales. 2. pour les patients de stades intermédiaires et avancés ar à l'era, il est proposé une randomisation entre copdac-28 (chimiothérapie de référence) et une chimiothérapie intensifiée decopdac-21. decopdac-21 est dérivé de la chimiothérapie beacoppesc mais ne comprend pas de bléomycine et associe notamment une dose limitée d’anthracycline à la dacarbazine. 3. les patients de stades intermédiaires et avancés ayant une réponse inadéquate à l'era ont une tep, fdg (tp2) à la fin de la chimiothérapie. il est proposé une randomisation entre copdac-28 associée à une radiothérapie standard (20gy) versus chimiothérapie intensifiée decopdac-21 et radiothérapie (30gy) sur les sites positifs résiduels au tp2. 4. le développement récent de services hospitaliers dédiés aux adolescents et jeunes adultes atteints de cancer incite à évaluer la stratégie de traitement pédiatrique appliquée aux jeunes adultes atteints de clh. si d’excellents résultats sont rapportés par les groupes coopérateurs internationaux adultes, dans les chl de stades intermédiaires ou avancés, les doses cumulées d’anthracyclines, de bléomycine et d’agents alkylants sont associées à un risque significatif de survenue à long terme de pathologies cardio-pulmonaires et gonadiques. en outre, une radiothérapie de 20, 30 gy est délivrée sur les aires ganglionnaires cervicales ou médiastinales de la majorité des patients adultes avec chl de stade localisé responsable de cancer radio induits notamment de cancers mammaires. le rapport bénéfice, risque de cette stratégie thérapeutique est donc discutable chez les adolescents et jeunes adultes. afin d'améliorer l'harmonisation des stratégies thérapeutiques entre adolescents et jeunes adultes, les inclusions dans le protocole euronet-phl-c2 comprennent les patients âgés de 18 à 25 ans au royaume-uni, en italie et en france. ces patients seront analysés et comparés aux autres groupes d'âge. la nouvelle stratification de patients issue des résultats d’euronet-phl-c1 (groupes tl-1, tl-2 et tl-3 pour les patients de stades localisés, intermédiaires et avancés) et des données de la littérature permettront également de mieux comparer les résultats de l’essai avec les données issues des autres groupes coopérateurs. le réseau euronet-phl comprend 15 pays européens et des centres associés en israël, nouvelle-zélande et en australie. la durée prévue de l'étude sera 6 ans pour un recrutement attendu de 2 200 patients.

with a global 5-year overall survival over 95% with treatment combining chemotherapy and involved field 20gy radiation therapy, classical hodgkin lymphoma (chl) treatment optimisation in children and adolescent has focused on decreasing the major long-term treatment-related sequelae: male infertility, premature ovarian insufficiency, cardiotoxicity and radiotherapy-induced secondary neoplasia, while maintaining high level of cure. euronet-phl-c1, the first european study in children and adolescent in classical hodgkin disease included 2110 patients (2007-2013). an early response assessment (era) based on fdg-pet, ct was introduced after 2 cycles of oepa (vincristine, adriamycin, etoposide, prednisone). adequate response (ar) was defined as complete metabolic remission combined with at least a partial radiologic remission. patients ar at era did not receive radiotherapy. randomisation of chemotherapy with copp (cyclophosphamide, vincristine, prednisone, procarbazine) versus copdac (procarbazine replaced by dacarbazine) 2 to 4 cycles after oepa was proposed in patients with intermediate and advanced stages, in order to limit gonadal damage. with a median follow-up of 48 months, the last intermediate analysis (11.2014) reported estimate overall survival of 98% and event free survival of 88%. the main results achieved by euronet- phl-c1 were to demonstrate that (i) restriction of radiation therapy to 50% of all the patients was not associated with higher failure rates compared to historical control, and patients irradiated compared to non-irradiated had superimposable efs- (ii) procarbazine can be safely replaced by dacarbazine in intermediate and advanced stages. therefore oepa-copdac is now considered as a standard chemotherapy treatment in children and adolescent with chl in europe. euronet-phl-c2 aims to further optimise efficacy and decrease long-term complications through a strategy based on: 1. no radiotherapy in patients ar at era after two cycles of chemotherapy oepa defined by real time web-based central review of pet-fdg, ct, mri data, and pet-fdg, ct, mri deauville scale cut-off 4. 2. randomised comparison between standard copdac-28 versus intensified decopdac-21 chemotherapy in patients in intermediate and advanced stages and ar at era. decopdac-21 is derived from beacoppesc cycle but without bleomycin, dacarbazine instead of procarbazine and limited anthracyclin dose. 3. patients with intermediate and advanced stages and inadequate response at era have pet-fdg, ct at the end of chemotherapy (tp2). a randomised comparison is proposed between copdac-28 plus standard radiotherapy (20gy) versus intensified decopdac-21 and late response assessment pet-fdg, ct-based radiotherapy (30gy) on residual positives sites at tp2. recent development of adolescent and young adults centers raise the question of feasibility and results of a pediatric treatment strategy in young adults. although reports about adult treatment strategy in adolescents with intermediate or advanced stages chl demonstrate excellent outcome, cumulative doses of anthracyclin, bleomycin and alkylating agents with chemotherapy such as abvd or beacoppesc lead to increase risks of long-term cardiopulmonary morbidity and, or gonadal damage. moreover, 30 gy radiotherapy on cervical or mediastinum regions is applied in majority of adults patients with limited stages with significant risk of secondary breast cancer. therefore, this treatment strategy is questionable in young adults. in order to improve harmonization between adolescent and young adults treatment strategy, cooperative groups approved the recruitment opening of euronet-phl-c2 protocol to 18- 25 years-old patients in the uk, italy and france. these patients will be analyzed and compared to others age groups. a new stratification of patients based on euronet-phl-c1 results (tl-1: localized, tl-2: intermediate and tl-3: advanced stage patients groups) and adverse risk factors applied in adults trial protocols will shift early stage patients with unfavourable features to intermediate patient group. the euronet-phl network will include 15 european countries and centers in israel, new-zealand and australia. the study is planned for 6 years and will recruit 2200 patients (600 for france).