veritas : etude multicentrique internationale de phase ii randomisée comparant deux stratégies d’intensification du traitement chez des patients atteints de neuroblastome métastatique avec une réponse insuffisante à la chimiothérapie d’induction

le neuroblastome (nbl) est la tumeur solide extra crânienne la plus fréquente chez les enfants et reste l'un des défis majeurs en oncologie pédiatrique. les enfants âgés de plus d’un an atteints d’un nbl métastatique et avec une tumeur présentant une amplification de l’oncogène nmyc, définissent les patients à haut risque (hr-nbl) et sont actuellement inclus dans le protocole siopen hr-nbl-1.7. ce traitement comporte une chimiothérapie conventionnelle, une chirurgie de la tumeur primaire, une chimiothérapie à haute dose (hdc) avec busulfan , melphalan (bumel) suivie d'une autogreffe, une radiothérapie locale et un traitement d'entretien. l'efficacité de la phase de « consolidation » avec bumel et autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (asct) a été démontrée par l'essai randomisé siopen chez les patients traités dans le protocole hr-nbl1 comparant la combinaison bumel au carboplatine, vp16, melphalan (cem). la survie sans progression à 5 ans (efs) était de 48 % (+, -0,04) pour les patients atteints d’une maladie métastatique qui ont reçu la chimiothérapie à hautes doses par bumel. cependant, environ 1, 3 des patients avec une tumeur métastatique ont des métastases persistant en fin de traitement d'induction et ont une efs à 3 ans < 15 %. ces patients définissent un groupe à très haut risque (vhr-nbl) pour lequel il n’existe aucun traitement de référence. de nouvelles stratégies de traitement sont nécessaires pour améliorer la survie de ce groupe de patients. une cohorte de 69 patients européens avec une maladie réfractaire ou en rechute a été traitée avec la combinaison d’une irradiation métabolique par 131imeta-iodobenzylguanidine (131i-mibg) et de topotécan (matin, mitop) avec une étude de la toxicité, la faisabilité et la tolérance de cette combinaison. la dose maximale tolérée pour la mibg thérapeutique a été de 24 mci, kg dans cette combinaison. l’efs à 3 ans était de 16 % pour tous les patients et de 26 % pour ceux qui n’avaient pas reçu préalablement une chimiothérapie à haute doses avec greffe. les résultats de cette cohorte sont encourageants. en outre, l'analyse des données de sept patients atteints de nbl réfractaire métastatique traités en france dans un protocole similaire (mitop) a montré que l’administration de bumel 11 semaines après le traitement mitop était bien tolérée. une étude pilote d’intensification de hdc a été développée pour améliorer le pronostic des patients vhr. le traitement consiste en 2 cycles de thiotépa (de 900mg, m2) suivie par une combinaison de busulfan oral (600mg, m2) ou iv busilvex (doses adaptées au poids) et de melphalan. 26 patients ont déjà été inclus cette étude pilote et l’analyse des données a révélé que la toxicité de cette stratégie de double intensification était acceptable et que l’efs à 3 ans est de 36 %. au vu de ces résultats, il est d’un intérêt majeur de pouvoir évaluer l'efficacité et la faisabilité d'une phase de consolidation intensifiée avec une étude randomisée à plus large échelle. le groupe siopen a ainsi conçu une étude ouverte randomisée comparant deux traitements d’intensification : -131i-mibg et topotécan suivie par une asct - thiotépa à haute dose suivi par une asct bumel suivi par une asct sera administré 2 mois après la première asct les patients recevront ensuite une radiothérapie locale et un traitement d'entretien combinant l'acide rétinoïque et l’anti-gd2. cette étude vise à améliorer l’efs de patients atteints de neuroblastome à très haut risque dont la survie à 3 ans est actuellement inférieure à 15 %. le taux de survie, la toxicité et l'organisation complexe de la prise en charge des patients seront pris en compte dans le choix de la meilleure stratégie de consolidation. si un résultat positif est observé pour les patients de très haut risque, son bénéfice pourrait être évalué chez les patients de haut risque pour lesquels le taux de survie à 3 ans de 45 % environ est toujours insuffisant.

neuroblastoma (nbl), the most common extra-cranial solid tumour in children, remains one of the major challenges in paediatric oncology. children >1 year with metastatic nbl and nmyc amplified tumour, i.e., meeting the definition of high-risk nbl (hr-nbl) patients, are currently enrolled in the siopen (international society of european paediatric oncology for neuroblastoma) hr-nbl-1.7 protocol consisting in conventional chemotherapy, surgery of the primary tumour, high dose chemotherapy (hdc) with busulfan, melphalan (bumel) followed by asct, local radiotherapy and maintenance treatment. the efficacy of the “consolidation” phase with bumel and autologous stem cell transplantation (asct) has been demonstrated by the siopen randomised trial in hr-nbl patients comparing bumel to carboplatine, vp16, melphalan (cem). the 5-year efs was 48% (+, -0.04) in patients with metastatic disease who could receive high dose chemotherapy with bumel. however ~1, 3 patients with metastatic tumour still have refractory metastases at the end of the induction treatment, and have a much poorer outcome (3-y efs <15%). these patients define a very high risk group (vhr), for whom no standard treatment is established. new treatment strategies are needed to improve the outcome of this group of patients. the toxicity, feasibility, safety and long term outcomes following administration of 131i-meta-iodobenzylguanidine (131i-mibg, up to 24 mci, kg) combined with topotecan (matin, mitop therapy), have been studied in a cohort of 69 european patients with relapsed or refractory hr-nbl. data analysis has shown that the 3-year efs was 16% for the whole cohort and 26% for patients without prior myeloablative treatment (mat) who could receive a hdc with asct after mitop. the outcome in this cohort is encouraging. furthermore, bumel has been safely administrated 11 weeks after mitop therapy in seven patients with refractory metastatic nbl (retrospective study). a pilot study with intensified tandem hdc has been developed to improve vhr patient outcome. the treatment consists in 2 courses of intensified thiotepa (900mg, m2) followed by a combination of oral busulfan (600mg, m2) or iv busilvex (doses adapted to the weight) and melphalan. to date, 26 patients have been included in this pilot study: toxicity of this hdc strategy was deemed acceptable and the 36% 3-year efs was encouraging. evaluating the efficacy and the feasibility of an intensified consolidation phase in a larger, randomised study is of major interest. the siopen group has therefore designed an open-label randomised trial comparing two intensified consolidation treatments: - 131i-mibg and topotecan followed by asct - high-dose thiotepa followed by asct bumel will be administered 2 months after the first asct in both arms. patients will then receive a local radiotherapy and a maintenance treatment combining retinoic acid and anti-gd2. the current study aims at evaluating whether an intensified consolidation treatment can improve the efs of patients with a vhr nbl whose expected survival is currently less than 15% at 3 years. the survival rate, the toxicity and the logistical complexity will be taken into account to define the best intensified consolidation strategy. if a positive result is observed in vhr-nbl, the evaluation of the “best” intensified consolidation strategy may then be extended to hr-nbl patients and compared to bumel alone, as the survival rate of these patients is still insufficient (3-year efs around 45%).