atrt dfci-sfce 01 - phase ii randomisée étudiant l’efficacité de deux modalités de traitement intensif avec et sans chimiothérapie à haute dose chez des enfants atteints d’atrt

les atrt (« atypical teratoid rhabdoid tumours ») sont des tumeurs agressives du nourrisson (âge médian inférieur à 2 ans), touchant le système nerveux central. elles sont caractérisées pas des mutations et perte d’expression spécifique du gène smarcb1. les études rétrospectives démontrent l’agressivité notable de ces tumeurs (efs à 2 ans d’environ 20 %). des rémissions prolongées, éventuellement sans irradiation, ont été rapportées en introduisant une chimiothérapie myéloabblative, suggérant un bénéfice possible, mais non démontré formellement, de la chimiothérapie à hautes doses avec réinjection de cellules souches. la place de l’irradiation est elle-même controversée, compte-tenu en particulier du jeune âge des enfants à traiter. les meilleurs taux de rémission (efs à 2 ans de 50 %) ont été obtenus par un protocole prospectif (dfci, boston) comprenant une chimiothérapie d’induction, de consolidation et d’entretien longue (51 semaines), de nombreuses administrations de chimiothérapie intrathécales et une irradiation précoce. les séquelles à long terme restent néanmoins préoccupantes. des modifications de ce traitement doivent donc être étudiées afin d’en réduire la toxicité. notre essai consiste en l’étude prospective de deux stratégies de traitement : un bras de référence correspondant au protocole dfci avec diminution de la longueur du traitement d’entretien et du nombre d’intrathécales (dfci modifié) et un bras expérimental comprenant une induction identique mais une consolidation par chimiothérapie myéloabblative. dans les deux bras, une phase d’entretien métronomique, réputé peu toxique, terminera le traitement. la rareté des atrt impose qu’un tel essai soit mené dans un cadre international. ce protocole de la société française de cancérologie de l’enfant est ainsi élaboré avec le dana farber cancer institute de boston. la participation d’autres pays européens, dans lesquels aucun autre essai n’est en cours, est à l’étude. objectif principal : évaluer l'efficacité de deux stratégies thérapeutiques d’intensité comparable - retenir la stratégie aboutissant aux meilleurs résultats. objectifs secondaires : i) décrire l’efs d’une stratégie de traitement incluant une chimiothérapie myéloabblative - ii) évaluer la faisabilité d’un traitement myéloabblatif avec support de cellules souches hématopoïétiques chez des nourrissons de petits poids (à partir de 7 kg) - iii) décrire les caractéristiques des patients atteints de tumeurs multifocales - iv) évaluer le devenir neuropsychologique à moyen terme des enfants survivants v) collecter prospectivement des échantillons biologiques de patients atteints d’atrt. méthodogie : essai randomisé de phase ii multicentrique, ouvert, basé sur une stratégie « pick the winner ». l'objectif est de démontrer que les deux stratégies permettent une survie sans progression à 2 ans non inférieure à 50 % en intention de traiter. 80 patients sont nécessaires. la durée d’inclusion sera de 4 ans. la surveillance sera poursuivie jusqu'à 6 ans au maximum, du diagnostic à la fin de l’étude ou jusqu’au décès. schéma de traitement : - chirurgie première visant à une résection complète - - phase d'induction : *chimiothérapie pré-irradiation (6 semaines), comprenant 4 injections intra-thécales *irradiation focale à la semaine 6, adaptée à l’âge, avec chimiothérapie concomitante, * chimiothérapie post-irradiation (6 semaines) - - phase de consolidation, randomisée : *chimiothérapie conventionnelle de 6 cures (dfci modifié) puis phase d’entretien métronomique, *chimiothérapie myéloabblative par thiotépa et carboplatine, puis phase d'entretiemétronomique. critères d’inclusion : - patients de 0 à 21 ans - avec une tumeur smarcb1 déficiente du système nerveux central, évaluée par immunohistochimie et présentant une histologie compatible avec une tumeur rhabdoïde -karnofsky (chez les adolescents et les jeunes adultes) ou lansky (chez les enfants >50 % - fonctions rénale, hépatique, cardiaque et médullaire normales - sans traitement de chimiothérapie préalable -dans un délai maximal de 50 jours après la chirurgie'exérèse - consentement éclairé des titulaires de l’autorité parentale ou du patient si majeur critères de non inclusion : - patients de plus de 21 ans - patients inéligibles à une chimiothérapie hautes doses (en particulier, <7kg) - tumeurs avec une expression de smarcb1 évaluée par immunohistochimie - tumeurs avec un diagnostic histologique non compatible avec une atrt - tumeurs primitives multiples synchrones (étude observationnelle uniquement) - patient antérieurement traité par chimiothérapie - délai excédant 50jours après la chirurgie d’exérèse critère d’évaluation principal : survie sans événement à 2 ans critères d’évaluation secondaires : - survie globale à 2 ans - toxicité aigüe des deux bras (décomptes des événements indésirables sévères) -toxicité à moyen terme des deux bras, en particulier séquelles neurologiques et neuropsychologiques

atypical teratoid rhabdoid tumours (atrt, rhabdoid tumours of the central nervous system) are highly aggressive tumours of early childhood (median age, 20months). they are characterized by a loss of expression of the smarcb1 tumour suppressor gene. despite intensive treatments, the survival is still poor in almost all reported series (2 years efs about 20%). treatment classically relies on intensive chemotherapy, total surgery and irradiation. but the precise modalities for chemotherapy and irradiation remain unevaluated, since few prospective studies are available. given the young age at onset of the disease, the benefit, risk balance of early irradiation remains debatable. some authors have reported a potential benefit of myeloablative chemotherapy, in particular to delay the irradiation, but the proof of such a benefit is not done. the best efs has been obtained by a prospective trial published by the dana farber cancer institute (dfci, boston, ma), showing a 4 years progression-free survival of 50%. the regimen is based on an early irradiation, an intensive systemic and intra-thecal chemotherapy, and a long maintenance phase. however, the high toxicity rate precludes the use of this protocol as a universal standard. the purpose of our study is to evaluate the results of two treatment strategies, derived from the dfci protocol: i) a “standard arm” with the same backbone as the dfci but a reduced number of it and of the maintenance length, and ii) an “experimental arm”, using myeloablative chemotherapy for the consolidation phase. an oral daily metronomic treatment will be added in the two arms, as maintenance. the french society of pediatric oncology has drawn this randomized phase ii protocol in collaboration with the dfci. other european countries are involved in the discussion, and no trial is currently recruiting in europe. objectives: primary objectives to identify which of two comparably intensive therapeutic strategies, conventional chemo versus high-dose regimen, is the optimal one for treatment of children with atrt. secondary objectives i- to descriptively compare the toxicity profiles of the two arms (short-term, mid-term) ii- to describe the effect of myeloablative chemotherapy on event-free and overall survival of patients with atrt iii- to assess the feasibility of an intensive treatment with myeloablative chemotherapy in low weight infants (7-10kg) iv- to describe the characteristics outcome of patients with multifocal rhabdoid tumours including a cns location v- to collect biological samples from a uniformly treated cohort of patients backbone of the treatment: - first-front surgery (aiming at complete resection) - induction phase in three steps: *pre-irradiation chemotherapy, comprising intra-thecal injections (6 weeks) *early focal irradiation with concomitant chemotherapy (6 weeks) *post-radiation chemotherapy (6 weeks) - consolidation: randomization with two arms i) 6 curses of conventional chemotherapy ii) high-dose chemotherapy (thiotepa and carboplatin) - maintenance: metronomic treatment methodology: the trial will be an open randomized multicentric phase ii, based on a “pick the winner” strategy. the aim is to demonstrate that that the two strategies allow a 2 years progression free survival not lower than 50% in intent-to-treat. 80 patients are required. the duration of the study will be 4 years- patients will be followed up to 6 years, from diagnosis to the end of the study years) or to the death inclusion criteria: - patients from 0 to 21 years - with a smarcb1-deficient tumours of the central nervous system, assessed by immunohistochemistry and showing a histology compatible with a rhabdoid tumour - karnofsky (in teenagers and young adults) or lansky (in children) scales > 50% - informed consent - no renal, cardiac, hepatic or bone marrow dysfunction -start of the treatment within 50 days after tumour resectn non-inclusion criteria: - patients more than 21years of age - patients ineligible for high-dose chemotherapy (in particular, low weight) - tumours with a retained expression of smarcb1 assessed by immunohistochemistry - tumours with a histological diagnosis not compatible with atrt - truly multifocal tumours, i.e., cns and extra-cns (observational study only) - start of the treatment more than 50 days after tumour resection primary endpoint: - 2 years progression free survival secondary endpoints: - 2 years overall survival of both schedules - acute toxicity (<6months after the end of the treatment) of both schedules: absolute count of severe adverse events - middle term toxicity, in particular neurological and early psychodevelopmental sequelae