vit-0910 : etude internationale de phase ii randomisée évaluant l’association vincristine-irinotecan avec ou sans temozolomide (vi ou vit) chez les enfants et adultes présentant un rhabdomyosarcome réfractaire ou en rechute

l’étude vit, étude européenne de phase ii, est la première étude de phase ii académique du groupe epssg. elle est ouverte aux inclusions depuis janvier 2012 en france, juin 2012 en italie, octobre 2012 aux pays-bas et janvier 2013 au royaume-uni. à ce jour, 80 patients ont été inclus avec un taux annuel d'inclusion de 28 patients, supérieur au taux annuel attendu. deux réunions du comité indépendant de surveillance des données ont eu lieu respectivement en avril 2013 et en juin 2014 afin d'examiner le rapport bénéfice, risque sur des données validées auprès de 34 et 76 patients. les données d’efficacité relatives à l’ensemble des patients, validées par la revue centralisée, leur seront présentées en octobre prochain. au vu des résultats intermédiaires prometteurs, l'idmc a conclu que l'étude était bien menée et devait continuer à inclure. le groupe phase ii de l’epssg travaille actuellement à l’élaboration du futur protocole de prise en charge des rhabdomyosarcomes réfractaires ou en rechute. cette étude de phase ii, ouverte, multicentrique, multi-bras, multi-étape (mams), sera promue par le crctu de birmingham. dans l’attente des résultats définitifs de l’étude vit, la combinaison vincristine et irinotecan (vi) sera le bras de référence. en fonction des résultats de l’étude vit, le bras vit pourrait devenir le bras de référence. les autres bras, expérimentaux, évalueront la toxicité et l’efficacité de l’adjonction de la doxorubicine, du pazopanib et d’un inhibiteur de mtor en combinaison avec vi(t). pour les patients métastatiques au diagnostic, le prochain protocole évaluera l’efficacité de l’adjonction de l’irinotécan à la chimiothérapie standard. si les résultats de l’étude vit étaient concluants, l’addition du témozolomide pourrait être discutée chez ces patients. l’étude mams devrait ouvrir aux inclusions début 2016. afin d’augmenter les chances d’identifier correctement le bras standard à partir des résultats de l’étude vit et de ne pas interrompre la dynamique européenne, nous aimerions inclure 30 patients supplémentaires. l’inclusion d’un total de 110 patients devrait en effet permettre une précision suffisante pour choisir le bras standard : vi ou vit. l’inclusion de ces 30 patients devrait prolonger l’essai vit d’un an, ce qui permettrait de disposer des résultats au moment de l’ouverture de son successeur. des subventions nationales ont été obtenues antérieurement par chacun des pays (subvention partielle pour la france par "enfants et santé"). pour compléter cette subvention partielle, un financement supplémentaire est nécessaire en france, les centres français ayant été les meilleurs recruteurs.

despite improved therapies, the prognosis for patients with progressive or recurrent sarcoma (15% of pediatric and 1% of adult malignancies) remains poor. pediatric phase ii trials have reported an overall response rate to the toposimerase i inhibitor irinotecan (irn) of about 15% in patients with rhabdomyosarcoma (rms). based on synergistic effects in preclinical studies, pappo et al added vincristine (vcr) to irn to treat pediatric metastatic rms, increasing the response rate (70 vs 42%) and reducing the rate of progression (8 vs 32%). more recently, mascarenhas et al reported the results of a randomized phase ii study of two schedules of irn and vcr in rms at first relapse, disease progression. the overall response rate was 31%. in addition to the single-agent activity and non-overlapping toxicity profiles, the combination of temozolomide (tmz) with irn is attractive because of significant therapeutic synergy demonstrated by houghton et al in preclinical experiments. wagner et al determined the dose-limiting toxicity and maximum tolerated dose of the irn-tmz-vcr combination in children with refractory solid tumors. the dx5daysx1week q schedule was well tolerated. the current study (vit study) evaluates the efficacy of the combinations of vcr and irn with or without tmz in refractory or recurrent rms. this international phase ii study is the first academic phase ii study of the epssg group. it has been opened to accrual since january 2012 in france, june 2012 in italy, october 2012 in the netherlands and january 2013 in the united kingdom. to date, 80 patients have been enrolled, with an annual accrual rate of 28 patients, which is higher than expected. two meetings of the independent data monitoring committee (idmc) took place in april 2013 and in june 2014 in order to present the data and to examine the risk, benefit ratio on validated data for 34 and 76 patients respectively. efficacy data, validated by the central review, will be presented in october 2014. the idmc concluded that the study was well conducted and should continue to include patients. in the meantime, the epssg phase ii committee is working on the next protocol for relapsed or refractory rms. the successor to the vit study will be sponsored by the crctu, birmingham, uk and it will be an open-label, multicentre, multi-arm, multi-stage (mams) trial with single-arm phase i components as well as randomised phase ii and phase iii components. at the study outset and before final results of our vit trial are available, the combination of vcr and irn (vi) has been anticipated to be the designated standard of care. however, if the phase ii success criteria of the current vit study are met, then, vit could become the standard of care. all other arms in the future mams trial are considered experimental and will assess the toxicity and efficacy of the addition of doxorubicin, pazopanib and an mtor inhibitor in combination with vi(t). in a meantime, for metastatic patients, at diagnosis, the next protocol will evaluate the efficacy of the addition of irn to standard chemotherapy. if the phase ii success criteria of the current vit study are met, the addition of tmz would be raised. as scheduled, the mams trial should open to accrual at the beginning of 2016. in order to increase the chance to correctly identifying the standard arm from results of the vit trial and not to stop the european dynamic, the inclusion of a total of 110 patients in the vit trial, should allow sufficient accuracy for choosing the standard arm: vi or vit. the accrual of 30 extra patients should prolong the vit trial one year. results should be available at the time of the mams protocol is initiated. previous national grants were obtained by each of the countries (partial for france by “enfants et santé”). to complete this partial grant, additional funding is needed in france as the french centers were the best recruiters.